初始联合拉米夫定与阿德福韦酯在乙肝肝硬化治疗中的进展

彭 奇，陈华容

重庆医药高等专科学校，重庆 401331

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)起病绝大多数呈慢性或隐匿性，病程迁延，病情起伏，可进展为肝硬化，由乙肝病毒感染引起肝脏的反复炎症和纤维化是引起肝硬化的主要原因。一旦进入肝硬化阶段，患者预后极差，5年病死率约70% ～86%。多项临床试验证实，有效的抗病毒治疗[1]可明显延缓肝硬化病情进展，改善肝功能，提高生存率，尤其在肝硬化早期阶段，多数患者在及时有效的抗病毒治疗后不会进展至失代偿阶段，部分患者甚至可达到肝组织结构重塑和肝硬化逆转[2]。所以对于乙肝肝硬化患者，抗病毒治疗至关重要。目前我国抗乙肝病毒治疗的药物主要是干扰素及核苷(酸)类似物。干扰素[3]于问世后被广泛地应用于临床，因疗效持久，停药后复发率低，使广大乙肝患者受益，但副作用较多，耐受性较差，且在乙肝肝硬化患者中应答率较低，现临床已不作为首选，而是选择口服抗病毒药物，即核苷(酸)类似物[4]。因作用确切、快速，服用方便、副作用少、安全性高，现已成为抗乙肝病毒治疗的首选。目前在我国已上市的4种口服抗病毒药物中，拉米夫定是一种胞嘧啶核苷类似物[5-6]，主要通过竞争多聚酶的天然底物发挥作用，能快速有效的抑制HBV的复制，但长期使用会引起HBV基因聚合酶活性区发生YMDD变异[7]。阿德福韦酯是一种无环嘌呤类核苷类似物[8]，与拉米夫定作用机制不同，对野生型和拉米夫定耐药型乙肝病毒均有效，且耐药发生率较拉米夫定低[9]。目前临床上大部分乙肝肝硬化患者采用单药长期治疗或单药贯序治疗，患者治疗时间相对较长，在这个过程中，病毒学应答不能达到理想状态，血清学应答率较低，且很可能会出现耐药[10]，此时再盲目的加用或换用其他药物，往往导致抗病毒治疗失败，甚至可能出现肝功能迅速恶化或肝衰竭[11]，所以抗病毒治疗方案的选择尤为重要。现大量临床研究表明，对乙肝肝硬化患者，给予无交叉耐药的拉米夫定和阿德福韦酯联合抗病毒治疗[12]，不仅可快速有效地抑制 HBV复制，改善肝功能，还可预防耐药的发生，提高长期抗病毒疗效。

1 初始联合抗病毒治疗方案的提出

随着抗乙肝病毒治疗人群的大量增加，Keeffe等[13]在2007年发表Roadmap提出了优化联合抗病毒治疗的思想，同时关于肝硬化患者初始联合抗病毒治疗的研究也越来越多。AASLD 2007指南中指出:失代偿肝硬化患者，初始治疗时可选用拉米夫定或阿德福韦酯，但推荐两者联合应用以减少耐药风险和快速抑制病毒。EASL 2009指南中指出:对于肝硬化患者，使用拉米夫定治疗时，需考虑联合阿德福韦酯或替诺福韦。慢性乙肝防治指南2010中指出:对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量者，宜选用强效低耐药的药物，或尽早采用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物联合治疗。

2 初始联合抗病毒治疗的理论基础

在抗病毒治疗过程中，乙肝病毒为了适应生存会最大限度的制造自己大量的变异序列，这些序列中包含潜在的有用变异体，对抗病毒药物具有抵抗力。所以抗病毒治疗会选择出具有生存优势的病毒株，影响抗病毒药物的作用，逐渐形成耐药。2008年EASL会议摘要提出了在HBV初治患者中，预存耐药基因可以被敏感的线性探针检测到。Han等[14]也证实预存耐药基因确实存在于乙肝患者体内。即在抗病毒治疗前，HBV可以存在单个或两个已证实的耐药变异位点，3个以上的耐药位点突变则多需在治疗过程中加以选择，这即可解释大多数单药治疗和单药贯序治疗失败的原因，也为起始联合治疗方案提供理论依据。2008年EASL会议摘要也通过对146例乙肝初始患者进行原发耐药变异位点筛查，证实阿德福韦酯无或罕见原发耐药变异位点，同时它与拉米夫定是2种无交叉耐药的抗病毒药物，分别作用病毒DNA聚合酶的不同位点，两药联用抑制不同病毒亚群，对HBV野生株和YMDD变异株同样敏感，不会选择放大耐药株，提高了耐药基因屏障，故联合治疗可实现长期抗病毒应答[15]。

3 初始联合拉米夫定和阿德福韦酯在乙肝肝硬化治疗中的临床应用

乙肝肝硬化治疗过程中，大部分患者采取单药长期治疗或单药贯序治疗，使耐药率不断增加，抗病毒疗效下降，而有关初始联合拉米夫定和阿德福韦酯治疗乙肝肝硬化的临床研究越来越多。Mo等[16]进行了一项研究，观察拉米夫定单药治疗及初始联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化1年的疗效和可能的肾功能异常。将36例无核苷类似物治疗史的乙型肝炎肝硬化失代偿期患者随机分为两组，对照组18例给予拉米夫定100 mg/d单药抗病毒，观察组18例给予拉米夫定100 mg/d+阿德福韦酯10 mg/d，同时均给予常规护肝及对症、支持治疗，疗程1年。观察治疗前后肝功能、Child-Pugh评分、血清肌酐变化、病毒学应答率和病毒学反弹发生率。结果显示治疗结束时，自身对照显示肝功能改善、Child-Pugh评分下降、HBV DNA水平显著下降，观察组疗效优于对照组(P＜0.01)、病 毒 学 应 答 率 高 于 对 照 组 (88.89% vs 66.67%，P＜0.05)。观察组无病毒学反弹发生，对照组3例(16.67%)发生病毒学反弹，HBV P区基因测序均系rtM204V变异。而两组患者均无血肌酐增高。Jia等[17]也做了相关研究，让60例失代偿期乙型肝炎肝硬化患者接受初始联合拉米夫定和阿德福韦酯联合抗病毒治疗，为初始联合组;55例接受拉米夫定单药抗病毒治疗，且每1～3个月检测患者肝功能、肾功能、甲胎蛋白、乙型肝炎病毒标志物、血清HBV DNA、凝血酶原时间PT、肝脏的超声或CT检查，分别在治疗12个月和24个月时比较疗效。得出结论初始联合拉米夫定与阿德社韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者较拉米夫定单药治疗更能明显抑制HBV复制，改善肝功能各项指标，降低病死率，值得临床应用。而刘本付等[18]将阿德福韦酯单药及联合拉米夫定治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床疗效进行了观察。61例失代偿期肝硬化患者在一般治疗的基础上，随机分为治疗组和对照组。治疗组31例，给予阿德福韦酯10 mg/d联合拉米夫定100 mg/d口服;对照组30例，给予阿德福韦酯10 mg/d口服，均治疗12个月。治疗前后观察血清总胆红素、血清乙型肝炎病毒HBV DNA水平、肝功能Child-Pugh评分以及变化。结果显示治疗组与对照组 HBV DNA阴转率分别为87.09%、60.0%，治疗组明显优于对照组;肝功能Child-Pugh评分分别为(6.8 ±1.4)分、(7.5 ±1.6)分，治疗组明显优于对照组(P＜0.05)。由此得出结论阿德福韦酯联合拉米夫定治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化疗效优于单独使用阿德福韦酯治疗，且不易产生耐药性，患者能长期稳定病情。

霍丽亚[19]进行了一项随机对照研究，比较两种药物初始联合使用与各自单独使用治疗乙肝肝硬化的疗效。将92例失代偿期乙型肝炎肝硬化患者在综合护肝及对症治疗的基础上，联合治疗组30例给予拉米夫定100 mg/d和阿德福韦酯10 mg/d口服;拉米夫定组28例给予拉米夫定100 mg/d口服;34例给予阿德福韦酯10 mg/d口服。在治疗前和治疗6个月时观察肝功能及血清HBV DNA水平的变化。结果联合治疗组、拉米夫定组和阿德福韦酯组的HBV DNA阴转率分别为80%、53.6%和41.2%，联合治疗组明显优于单药治疗组(P＜0.05);肝功能Child-Pugh评分分别为(7.0 ±1.1)分、(7.7 ±1.2)分和(7.8 ±1.3)分，联合治疗组明显优于单药治疗组(P＜0.05)。叶志典等[20]也作了同样的研究，将116例乙型肝炎肝硬化失代偿期患者随机分为3组，拉米夫定组36例，给予拉米夫定100 mg/d;阿德福韦酯组38例，给予阿德福韦酯10 mg/d;拉米夫定联合阿德福韦酯组42例，给予拉米夫定100 mg/d+阿德福韦酯10 mg/d，疗程均为24个月。观察并记录3组患者的肝肾功能、凝血酶原时间活动度PTA、HBV DNA定量、HBV血清标志物、肝功能Child-Pugh评分变化及药物不良反应。结果显示拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化相比单用拉米夫定或阿德福韦酯，可提高患者HBV DNA的阴转率，降低抗病毒治疗的耐药性。

为进一步比较该种联合治疗方案与单用强效抗病毒药物的疗效，林占洲等[21]进行了一项研究。21例乙型肝炎肝硬化患者使用拉米夫定联合阿德福韦酯治疗，单药治疗组29例患者使用恩替卡韦治疗，进行基线情况及抗病毒48周时疗效的分析。结果治疗48周时HBV DNA转阴率、肝功能Child-Pugh评分均较治疗前好转，但两组之间疗效差异无统计学意义。宋伟泉等[22]则对拉米夫定联合阿德福韦酯与恩替卡韦单药治疗失代偿期乙肝肝硬化2年疗效进行了比较，并将120例失代偿期乙肝肝硬化患者作为研究对象。60例接受拉米夫定联合阿德福韦酯初始抗病毒治疗，60例接受恩替卡韦单药抗病毒治疗。每1～3个月检测患者肝功能、肾功能、甲胎蛋白、HBV血清学标志物、HBV DNA、凝血酶原时间PT、肝脏超声波或CT。发现拉米夫定与阿德福韦酯初始联合治疗或恩替卡韦单药治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者均能明显抑制HBV复制，改善肝功能，降低病死率，且耐药变异率低;联合治疗组HBeAg血清学转换率在24个月时高于单药治疗组。

还有研究[23]将该种初始联合治疗方案与优化治疗方案进行了比较。把30例HBeAg阳性乙肝肝硬化失代偿期患者作为研究对象，分为初始联合拉米夫定和阿德福韦酯治疗组和变异后联合治疗组，疗程均为48周。结果初始联合治疗组与变异后联合治疗组患者ALT与TBIL在治疗4、12、24与48周均较基线明显好转(P ＜0.05)，治疗4、12周后，两组均无 HBV DNA转阴的患者，治疗24周后，分别有4例(40%)初始联合治疗组与4例(20%)变异后联合治疗组患者HBV DNA转阴，但差异无统计学意义。治疗48周后，初始联合治疗组与变异后联合治疗组HBV DNA转阴率分别为90%(9/10)与40%(8/20)，HbeAg/抗 HBe血清转换率分别为60%(6/10)、20%(4/20)，差异均有统计学意义(P＜0.05)。初始联合冶疗组患者 Child-Pugh评分在48周时，优于变异后联合治疗组，差异有统计学意义(P＜0.05)。并得出结论初始联合拉米夫定与阿德福韦酯治疗在改善乙型肝炎肝硬化失代偿期患者临床状况及抗病毒方面均明显优于变异后联合治疗。

初始联合拉米夫定和阿德福韦酯治疗乙肝肝硬化已逐渐得到认同，多项临床研究已证实这两种无交叉耐药的抗病毒药物联合使用在疗效上较两者单独用药更好。但现阶段这两种药物初始联合与恩替卡韦单药在乙肝肝硬化治疗中的临床研究相对较少。2012年APASL会议推荐恩替卡韦为一线抗病毒药物，而对于乙肝肝硬化患者，既往可能使用过拉米夫定抗病毒治疗，使用恩替卡韦有很高的耐药风险，还需更多、更大样本量的临床研究对两种治疗方案进行比较。同时也要考虑到联合用药会使患者经济负担加重、依从性下降、不良反应增加、可能发生多重耐药等问题，应根据患者的个体情况，选择更有效、更合理的治疗方案，保证长期抗病毒疗效，预防耐药的发生。所以目前还需要更多的临床研究来证实初始联合拉米夫定和阿德福韦酯在乙肝肝硬化治疗中的应用价值，比较与其他治疗方案的优越性与不足，选择更适合的治疗方案，让更多肝硬化患者受益。

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