大肠癌筛查方法研究新进展

庄 璐，李兆申，蔡全才

1.第二军医大学附属长海医院消化内科，上海 200433;2.第二军医大学临床流行病学与循证医学中心

大肠癌是人类常见的恶性肿瘤，近年来，我国大肠癌发病率逐年升高，大肠癌发病例数和病死例数已超美国，其中，年轻人发病比例增高，发病平均年龄已趋向于发达国家。因此，大肠癌早期筛查很重要。越早发现肿瘤病灶，生存机会越高[1]。临床研究证据支持早期筛查、早期切除癌前病变(大肠腺瘤样息肉)及局灶性大肠癌能有效预防大肠癌、降低大肠癌相关病死率。现指南推荐使用的大肠癌筛查方法可分为[2]粪便检查、结构性检查，本文主要介绍了现行的大肠癌筛查方法以及大肠癌筛查的最新研究进展。

1 粪便检查

1.1 愈创木脂粪便潜血试验(guaiac-based faecal occult blood tests，gFOBT)gFOBT是最早开展的大肠癌筛查手段，也是最广泛应用的方法。大规模的随机对照试验显示:粪潜血试验能有效降低16%左右的大肠癌相关病死率，而且价格便宜、检测方法便捷。但因其相对较低的敏感性和较高的假阳性率，故仍需辅助其他检查(如:结肠镜检查)明确诊断，而且需要限制用药、饮食的要求也降低了患者的依从性[3]。如:某些水果蔬菜中的过氧化物酶、红肉中的亚铁血红素可能导致检查的假阳性结果，在未患大肠癌的情况下服用NSAIDs药物偶会引起微量出血，这也将导致假阳性结果;服用抗氧化剂如维他命C可导致假阴性结果[4]。因此，gFOBT不再是大肠癌筛查的首选试验。

1.2 免疫化学粪便试验(immunochemical faecal occult blood tests，iFOBT)iFOBT是现在最主要的非侵袭性检查，以其高敏感、特异性远远优于其他基于粪检的大肠癌筛查方法，不同于gFOBT，服用药物对于iFOBT敏感性无明显影响，使用该方法甚至能筛查出早期息肉[5]。最近 Lane 等[6]的研究结果显示，iFOBT检出大肠癌的敏感性86%，检出腺瘤样息肉的敏感性64%，使用iFOBT筛查人群平均比未使用人群早2年检出腺瘤/大肠癌，而iFOBT重复试验阴性患者与未行iFOBT筛查的患者相比，前者患大肠癌和腺瘤样息肉的风险几乎降低了2倍。还有对照研究显示，相比gFOBT，iFOBT能够更准确检出腺瘤样息肉和大肠癌，其中大肠癌检出率高出gFOBT 1.5～2.5倍，腺瘤样息肉检出率则高出2～4倍[7]。

Shaukat等[8]通过对 46551 例 50 ～80 岁的受试者为期30年的调查研究发现，与多项大型随机试验的评估一致，在使用粪潜血试验进行大肠癌筛查的成人中，大肠癌相关死亡率可减少15% ～30%，而且其效应可持续至30年后。另外，在医疗落后地区，iFOBT此类非侵袭性检查试验参与率远高于结肠镜检查，通过该方法可使参与者大肠癌检出率大大提高[9]。综上，虽然iFBOT在样本保存方法上仍需深入研究，但其更适合作为大肠癌辅助筛查方法。

1.3 粪便基因试验(sDNA)sDNA也属无侵袭性筛查手段，即在粪便样本脱落的肿瘤细胞中萃取DNA，应用多种目标DNA筛查大肠癌变过程中的基因变化[10]。它在检出大肠癌/腺瘤样息肉上很有优势:因其能完整筛查远端、近端肠段，无需改变饮食习惯，且相比其他筛查方法更可能检出锯齿状病变[11]。研究表明sDNA在检出腺瘤样息肉上比粪潜血检查敏感性更高(18.2%vs 10.8%)，但其检出大肠癌的敏感性只有51.6%[12]。近期，Ahlquist等[13]提出新一代 sDNA，创新使用防腐缓冲液保存粪便样本，直接获取粪便上清液的目标基因，几乎能100%区分大肠癌和腺瘤，敏感性比第一代提高了100～1000倍。Ⅰ～Ⅲ期大肠癌检出率约为87%，可能基于晚期大肠癌的低甲基化等原因，Ⅳ期大肠癌的检出率稍降低，相比之下，粪潜血试验及血清DNA试验对于早期大肠癌检出率较低。

目前sDNA仍存在其他缺点，如:需要防腐缓冲液阻止粪便中的DNA降解;检出腺瘤样息肉的敏感性相对较低，已发表文章中的研究结果尚不统一，目前尚缺乏sDNA影响大肠癌发生率、死亡率的研究数据，且价格较昂贵等因素约束其成为人群的大肠癌筛查工具[11]。

2 内镜和放射学检查

2.1 结肠镜 自1990年起，结肠镜便是大肠癌筛查的金标准，电子结肠镜能直观全结肠及直肠，可通过切除腺瘤样息肉预防大肠癌，对于结肠镜预防大肠癌的效果，现有两个共识[11]:(1)大肠癌检出率比预期低;(2)结肠镜对于预防近端(脾曲为界)结肠癌不及远端有效。与远端结肠相比，近端结肠癌较难检出可能因为:①肠道准备的局限性;② 近端相比远端结肠存在更多小而平的锯齿状病变，比普通的腺瘤样息肉容易忽略[14];③ 生物学差异:越来越多的证据支持个体存在微卫星不稳定性、CpG岛甲基化表型、体细胞BRAF/KRAS突变等遗传事件与大肠癌进展有关，而近端结肠BRAF基因变异、微卫星不稳定性、CPG岛甲基化表型的发生率更高[1]。虽然目前暂无有效的结肠镜检筛查的随机对照试验的参考数据，但结肠镜检已被广泛应用于基于人口的筛查中，且存在相关病例对照研究[15]显示其与大肠癌发生率和死亡率的下降相关。

然而，有相当比例的人群在接受结肠镜检后不久即被诊断为大肠癌，其中的原因需要进一步的研究阐释[15]。一项基于平均风险人群的调查研究显示，结肠镜检约有22%的腺瘤样息肉的漏诊率，被漏诊的息肉主要在近端结肠，息肉越小，漏诊率越高[16]。结肠镜检的效果被证实与操作者水平有关，一项大型观察性研究发现，结肠镜检中医生对腺瘤的检出率，是呈现结肠镜检阴性结果的患者发生大肠癌风险的一项独立危险因素。医生的腺瘤检出率每降低1%，大肠癌发生风险增加约3%，而大肠癌相关死亡风险增加约4%[17]。此外，研究还指出:不充分的肠道准备是结肠镜后大肠癌的主要因素之一，住院患者比门诊患者肠道准备不充分的情况更为常见，因其可能需要做一些优于结肠镜评估的其他检查有关[16]。

通过对操作者的训练能提高小息肉的检出率，记录退镜时间、录制退镜过程、常规发放检查报告单可提高结肠镜检质量。另外，近年出现了许多内镜下成像技术，可在术中实时评估息肉的组织学表现，以避免取病理活检的必要，帮助鉴别大肠的肿瘤性、非肿瘤性病变:窄带成像技术(NBI)，NBI属于蓝光技术，可通过缩小带宽的滤波器增强对表面影像的照明，显示出浅表的黏膜血管，Repici等[18]的研究还表明NBI能提高≤5 mm小息肉的漏诊率，以及应用频谱技术重建不同波长的增强内镜(i-scan)和富士智能染色内镜(FICE);自体荧光成像、共聚焦激光微探头(CLE)等。Wanders等[19]的Meta分析计算并比较了不同内镜技术的敏感性及特异性的估计值，得出结论:自体荧光成像敏感性及特异性最低，在临床工作中，除了自体荧光成像技术以外，接受过规范训练的内镜医师能使用以上内窥镜成像技术对结肠病变做出可靠的诊断。然而，内镜技术的针对性训练是否能增加肿瘤阴性预测值还尚无定论。

目前对于平均风险人群，结肠镜筛查间隔时间尚存在争议:指南[20]推荐50岁以上平均风险人群结肠镜检阴性者10年后再复查肠镜，但另有研究证据[21]显示5年的筛查间隔优于10年，还有前瞻性研究[22]表明腺瘤样息肉在5年内的发生率非常小;考虑到女性比男性患大肠癌风险低，结肠镜检年龄也应不同[23]。吸烟、肥胖、饮酒等因素的不同，大肠癌发生风险也不同[24]，故筛查间隔时间应个体化调整。

2.2 CT 结肠成像(CT colonography，CTC)CTC也称虚拟结肠镜，1944年由Vining提出，被美国癌症协会大肠癌工作小组(ACS-MSTF)及美国胃肠病学会(ACG)提出作为结肠镜的可供选择的创伤较小的替代筛查方式，推荐每5年行1次[25]。CTC检查时仍需做肠道准备，检查前几天需低纤维饮食并口服造影剂，该检查具有低剂量辐射，还需富有经验的影像科医生阅片。

Halligan等[26]通过对比钡剂灌肠(BE)和CTC对大肠癌或巨大息肉(≥1 cm)患者诊断的临床价值，研究结果提示应首选CTC检查。另一个1610例的多中心随机试验对比了CTC及结肠镜对大肠癌的检出率，结果表明:对于绝大多数患者而言，CTC的敏感性与结肠镜检查相类似，且CTC创伤性较结肠镜更小，肠穿孔等严重并发症发生概率大幅降低。而二者检出＞1 cm的大肠癌/息肉的概率均为 11%[27]。Pickhardt等[28]的研究发现:CT仿真结肠镜可有效监测小结直肠息肉的体积增长，与非晚期腺瘤相比，晚期腺瘤生长速度更快，而其他类型小息肉的生长则是保持稳定或出现消退，CTC检查为监测息肉提供了一种创伤较小的随访策略。此外，CTC还能帮助发现肠外表现。

目前，美国医疗保健和医疗服务中心(CMS)指出，CTC对于＞1 cm的大息肉病灶表现佳，敏感性90%以上，但对于检出6～9 mm的小病灶表现稍差;与结肠镜相比，CTC检出小而平的病灶敏感性较低，而结肠镜检表现稍好，可发现30%以上的小病灶[25]。因此，除非在全结肠镜检查未完成或有禁忌证的情况下，可行CTC检查，但行CTC完全代替结肠镜检的同时，或将提高大肠癌漏诊率[23]。

2.3 乙状结肠镜(flexible sigmoidoscopy，FS) 有随机对照试验[11]的证据支持FS的使用能降低59%大肠癌相关死亡率，它有效保护远端结肠，成本效益比好，且相比有侵袭性的结肠镜检查，FS对人体造成损害的风险较小。但FS预防近端结肠癌效果较一般，Schoen等[29]的研究显示使用FS减少近端结肠癌发生率和相关死亡率的有效性较差，以及行FS检查的最佳间隔时间还需进一步的研究探讨。虽然结肠镜检的患者接受率相对较低，但其仍然比FS对于预防近端结肠癌更为有效[15]，故目前不推荐使用FS广泛筛查大肠癌。

2.4 新一代胶囊内镜(PillCam COLON 2) 新一代PillCam COLON 2的拍摄速度由原来固定的4帧/s增加到了 4～35帧/s，拍摄角度由原来的 156°增至172°，并拥有更优秀的录制功能。现有多种相关研究结论，Spada等[30]指出胶囊内镜安全可行，对于≥1 cm的腺瘤，敏感性及特异性高达92%和95%，而对于6～9 mm腺瘤样息肉的敏感性只有88%，特异性82%，且胶囊内镜诊断近端结肠的锯齿状病变有效性稍差。目前，指南提出胶囊内镜检查在大肠癌筛查中的作用有限，但因其能清晰显示结肠黏膜的情况，故其仅适用于未完成全结肠镜检的患者[31]。

2.5 磁共振相关检查方法 磁共振结肠成像(MR-colonography)检查无侵袭、无辐射，检测≥1 cm的腺瘤敏感性88%，特异性可高达99%，总体准确度与CTC检查类似，目前支持MRC的研究[32]不多，大多是较小且异质性的研究，且价格昂贵、利用度有限，故目前MRC不适合作为大肠癌筛查手段广泛推行。近期Jeremy等通过高分辨魔角旋转核磁共振(HR-MASNMR)频谱手段，可检出大肠癌的特异性代谢特征，检测结果表明结肠癌与直肠癌之间也存在代谢差异。此外，利用该手段还可证明，不同分期的大肠肿瘤代谢间也存在变化。HR-MASNMR检查方法未来可在大肠癌肿瘤分期及治疗中发挥潜在作用[33]。

3 其他检查

除外众多学者及研究致力于血液、粪便、体液中特异性生物标记物的探索，CA199、CEA、血清补体C3a、CCSA、外周血 mRNA等生物标记物、β-肌动蛋白、KRAS、BRAF、CRC、NDRG4 等基因的突变，日前还有一项最新研究证实具核梭杆菌是引发大肠癌的病原菌之一，它通过FαdA黏附因子侵入人类大肠癌细胞，进而刺激细胞产生炎症反应并促进肿瘤形成[34]。Kostic等[35]也通过小鼠实验证实，具核梭杆菌能加速癌细胞聚集，促进肿瘤乃至大肠癌的形成。该研究结果或将有助于开发早期诊断、预防、治疗大肠癌的新方法。

4 展望

当今大肠癌筛查方法中，结肠镜仍占主导地位，但其对近端结肠癌漏诊率较高，且对人体有一定侵袭性、价格相对较贵，考虑到我国目前大肠癌筛查尚未完全普及，粪潜血试验和肠镜检查参与率较低，故当今研究热点是发掘出提高检出准确性和人群依从性的同时，可减少不必要的结肠镜检查的筛查方法，从而提高大肠癌总体筛查效率。目前存在的各种筛查方法虽然较多，但仍需多中心的研究和临床试验来证明其敏感性和特异性，当今社会迫切需要新型、侵袭性更小和敏感性更高的大肠癌及癌前病变的筛查方法。

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