L－FABP与脂类代谢相关疾病的研究进展

孙瑞青，赵 严，贾蓉蓉，邱 雷

1.苏州大学附属第一医院消化内科，江苏苏州215006;2.上海市第十人民医院同济大学附属第十人民医院消化科

20世纪70年代早期，人们在体外实验发现，哺乳动物细胞内富含一种相对分子质量为14～15 KD的低分子量胞浆超家族蛋白，即脂肪酸结合蛋白家族(fatty acid-binding proteins，FABPs)，随着近年来分子生物学技术的逐年进步，人们对FABPs的研究更加深入。迄今为止，FABPs家族成员已经至少发现了9种，各成员氨基酸顺序有20% ～70%的同源性，并有高度的组织特异分布，包括肝脏型、小肠、心肌、脂肪细胞、表皮、回肠、脑、鞘磷脂和睾丸组织［1］。FABPs能够特异性的结合脂肪酸，被称为脂质伴侣。其中肝型-脂肪酸结合蛋白(liver-fatty acid binding protein，L-FABP)是至今研究最多的一类FABP。L-FABP在肝细胞和肠细胞中大量表达，并可结合多种配体，如饱和脂肪酸和胆固醇［2］，并将它们转运到细胞不同的区域包括细胞核、过氧化物酶体、线粒体、内质网和脂囊泡［3］。其主要功能包括脂肪酸的转运、核信号传导及脂代谢作用，因此，其与脂类代谢相关疾病密切相关，现将LFABP与消化系统相关脂类代谢疾病的研究作一综述。

1 L－FABP的分布及分子结构

L-FABP是人体内表达最多的FABP分子，主要分布在肝脏、肾脏、肺、胃肠道［4］，其中肝脏细胞和小肠刷状缘细胞中尤为丰富，占细胞质蛋白总量的3%～5%。L-FABP基因由4个外显子(67、173、93、51)和3个内含子组成。L-FABP结构中有127个氨基酸残基，与家族成员间氨基酸序列有38% ～70%的同源性，在空间结构上有相似之处:X线衍射晶体和核磁共振分析结果表明，核苷酸链的N-端附近有两条短的α-螺旋，紧接着是10条反平行的β-链，组装成两个几乎正交的折叠［5］。L-FABP配体结合在β折叠桶内空洞中心，它的打开依赖于N端的螺旋-转角-螺旋帽子结构域［6］，其稳定性较强，空间构型不易受到化学修饰，大分子荧光物和基因诱变的影响，其与脂质结合的过程主要与骨干动力学有关［7］。另外，L-FABP的蛋白结构中包含7个甲硫氨酸和1个半胱氨酸，是机体内有效的抗氧化剂。L-FABP与FABPs家族中最有意义的差别在于不同于其他FABP只能可逆的结合单一的脂肪酸分子，L-FABP可以结合两个脂肪酸分子。除此之外它的容量可结合一系列其他脂质，包括胆汁盐、溶血磷脂、胆固醇、酰基-CoA和单酰甘油［8］。

2 L－FABP的生理功能

2.1 调节脂肪酸代谢 将血浆中脂肪酸转运到细胞内转化为甘油三酯与磷脂，L-FABP结合脂肪酸并转运它们到线粒体及过氧化物酶体，在那里脂肪酸被β-氧化，并且参与细胞内的脂肪酸稳态［9］。多数细胞内的FABP含量与脂肪酸的代谢速率成正比例。在Binas等［10］的研究中发现对L-FABP基因敲除小鼠在不同的生理状态下，对脂肪酸的利用明显减少，脂肪蓄积增加，降解减少，肌肉葡萄糖氧化增加，对葡萄糖的摄取代偿性增加，胰岛素抵抗减弱，提出L-FABP平衡在局部尤其是胞内对脂肪酸的利用及维持能量代谢的稳定是一个决定性因素。研究发现，FABP在细胞内的过度表达，可显著提高 FA的摄取率，其原因可能在FABP可增加长链脂肪酸(long chain fatty acid，LCFA)从细胞膜上解离，并增加LCFA的水溶性及其膜分配系数，并增加LCFA转运至受体膜的速率［11］。实验发现在L-FABP剔除的小鼠发现脂肪酸吸收显著减少及细胞内甘油三酯明显下降［12］。L-FABP可结合并转运LCFA［13］，并将脂肪酸转运到线粒体与过氧化物体内进行代谢，L-FABP基因敲除小鼠的肝细胞中脂肪酸在线粒体与过氧化物体内的β-氧化和脂肪酸酰化显著下降［14］。

2.2 调节细胞内胆固醇的代谢 给予L-FABP基因敲除的雌性小鼠高胆固醇食物，肝脏中的胆固醇与中性脂质(甘油三酯与胆固醇酯)积聚明显增加［15］。这在Xie等［16］的研究也得到证实，并发现LFABP基因缺失的小鼠更容易发生胆固醇结石。

2.3 内源性抗氧化剂解毒物质 L-FABP在其氨基酸序列有1个半胱氨酸和7个甲硫氨酸。其中半胱氨酸参与其他疏水性配体的结合，能有效清除自由基，或作为抗氧化剂参与S-硫醇化/去硫醇化。L-FABP中的甲硫氨酸氧化成亚砜甲硫氨酸，可以抑制细胞氧化应激，亚砜甲硫氨酸又可被蛋白内的甲硫氨酸亚砜还原酶还原成甲硫氨酸。L-FABP特有的氨基酸组成［17］及其对不饱和脂肪酸和脂质过氧化代谢产物的高亲和力，使其很可能作为一种有效的内源性抗氧化剂在缺氧性疾病中发挥效用。将L-FABP基因转染至Chang Liver细胞表达，结果L-FABP可以减轻双氧水、缺氧等所致的氧化应激损伤，而L-FABP这种保护机制可能是由于其有利的蛋白结构和氧化还原环境以至于可抑制或清除细胞内活性氧簇，如过氧化氢、超氧化物、脂类过氧化物、自由基［18］。L-FABP作为一种抗氧化剂蛋白质在肝脏进行氧化应激起着主要作用，若L-FABP被破坏可能导致ALD的发生［19］。另外在Zuo等［20］对肾小管间质疾病实验性研究中，L-FABP以其抗氧化特质显示出肾脏保护作用。L-FABP可转运氧化产物到线粒体或过氧化物体内，其可被氧化，从而参与了细胞内的脂肪酸内稳态［21］。

2.4 调节脂质代谢相关基因的表达 L-FABP在胞质和胞核中均有表达。研究发现L-FABP与调节脂质代谢平衡的重要基因PPARα共同定位于小鼠肝细胞的细胞核中，且PPARα的转录激活与L-FABP在细胞内的水平有直接的关系。

2.5 介导细胞有丝分裂，调节细胞生长与增殖 Khan等［22］研究L-FABP在肝癌发生中的作用，在无LFABP mRNA和L-FABP的小鼠肝癌细胞(HTC-R3)分别导入L-FABP基因和L-FABP反义脱氧核苷酸，经过一段时间的培养后，导入L-FABP基因细胞组的细胞明显增殖。而导入L-FABP反义脱氧核苷酸细胞组的细胞无增殖，推测L-FABP基因可以促进肝细胞增殖。国内研究［23］发现L-FABP、血管内皮生长因子(VEGF)基因以及蛋白质在肝癌组织中表达均显著上调，并且二者有正相关性，推测L-FABP在获取更多的脂肪酸的同时可以促进血管的增生，进而促进肝癌的发生。

2.6 可作为组织及器官损伤的生物标记物 大量的研究发现，在组织受损时L-FABP可快速释放入血和尿中，因此，L-FABP正逐渐成为一些疾病诊断的重要生化指标。Pelsers等［24］报道，L-FABP是在移植术后早期肝脏损伤一个特异、敏感的指标。曾有两项研究发现L-FABP在通过Pringle法的肝脏外科手术患者中是增高的，然后转氨酶却没有显著改变［25-26］。在临床中，尿液中的L-FABP可以精确反映肾小管损伤的程度［27］。另有在对儿童急性肾损伤的研究表明，在经历心肺分流术后，尿液中的L-FABP可早于血清肌酐诊断［28］。Matsumori等［29］的研究数据证明患有急性冠脉综合征，尤其是心肌梗死的患者尿液中都有较高水平的L-FABP，这对未来鉴别心脏血管高危患者可能存在着临床意义。另有研究证实其可作为诊断腹部损伤的严重性的诊断标记物［30］。有研究［31］表明 L-FABP、转氨酶、HCV RNA水平与肝脏炎症之间有正相关性，血清L-FABP可作为新的检测肝损害尤其是合并HCV的诊断学的指标。

3 FABP调控

影响FABP表达的因素包括血液脂肪酸水平、激素(特别是类固醇激素)水平及某些药物(如过氧化物增殖酶体受体激动剂)等。有报道指出PPARα是一种细胞核转录因子活化因子，可与L-FABP相互作用［32］。核转录因子的DNA结合区定位于L-FABP基因启动子，作为PPARα配基的长链脂肪酸，当其在细胞内含量累积增高时，直接激活PPARα，导致L-FABP基因表达。Mochizuki等［33］通过对新生大鼠小肠PPAR及相关基因的研究发现，PPARα通过与视黄醇酸受体α(RXRα)形成PPARα-RXRα异源二聚体，作用于L-FABP基因启动子上 PP反应元件(PPRE)。而PPAR家族中另一成员PPARδ能抑制PPARα活化，推测L-FABP受PPARα/PPARδ比值调控。因此，细胞内FABP的表达在转录水平即受到调节，从而调节脂质代谢。

4 L－FABP与脂质代谢疾病关系的研究

4.1 与高甘油三酯血症(HTG)的关系 HTG以一种或多种血脂紊乱为特征，即总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)升高，或HDL降低，是冠心病(CHD)及脑卒中的独立危险因素之一［34］。丁爽等［35］的研究中发现，与正常对照组相比，高脂血症模型组小鼠肝组织中L-FABP蛋白表达增强，L-FABP在高脂模型组小鼠肝脏中的表达与正常对照组相比均上调，这可能是由于FFA水平升高、肝细胞成脂性改变致使过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)表达增强以对抗肝内脂质的蓄积，并进一步增强了L-FABP的表达。

4.2 与脂肪肝的关系 临床分为酒精性与非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)。NAFLD包括一系列从单纯脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)到肝硬化的病理变化［36］，其发病机制尚未完全明确，其中脂质代谢异常被认为是最关键和基础的环节之一［37］。有研究表明，以高脂饲养造模成功复制大鼠NAFLD模型，并随着造模时间的延长可引起L-FABP表达逐渐增强。在脂质代谢中，L-FABP的作用对 TC、TG、apoB结合形成极低密度胆固醇(VLDL)过程起负调控作用，L-FABP增高，对VLDL的负调控作用增强，进而使TC、TG积聚，VLDL形成减少，导致脂质代谢紊乱，最终形成脂肪肝［38］。Kim等［39］发现橘梗多苷可通过上调L-FABP水平，减轻和延缓酒精所致的肝脏损伤和脂肪肝的形成。近年国内的研究［40］发现L-FABP在NAFLD患者中水平显著高于对照组，证实了重度NAFLD血清L-FABP水平明显增高，并与一些肝功能生化指标有关，推测是在脂肪肝形成过程中，L-FABP的表达被激活，NAFLD组 LFABP水平与胰岛素抵抗(HOMA-IR)呈显著正相关。而L-FABP和胰岛素抵抗相关的机制尚不清楚。Tso等［41-42］认为L-FABP可作为一种新的可预测 NAFLD病情进展的指标。有报道指出激活的肝星状细胞(HSCs)在NAFLD肝纤维化的发展是至关重要的。静止型的HSCs包含脂滴(LD)，其激活活化诱导纤维化的基因程序。Chen等［43］的研究表明L-FABP在肠和肝细胞中调节FA代谢，及HSC FA利用率，进而调控纤维化的程序，在HSC活化后L-FABP的表达降低10倍，同时伴随LDs减少。L-FABP缺失型可减小饮食诱导的肝脂肪变性及纤维化。L-FABP在小鼠肝细胞和星形细胞的脂质代谢的调节中起了细胞专一性的作用，在体外参与HSC活化，并与饮食诱导的NAFLD发展相关。

4.3 与消化道肿瘤的关系 高脂饮食和肥胖与结肠癌的发病率上升密切相关，血脂增高与结肠腺瘤间存在必然联系，血脂中不同成分增高对结肠腺瘤有不同影响。早年在研究结肠癌分子发病机制的过程中，人们发现L-FABP参与了结肠上皮细胞的中间代谢调节，其表达模式的变化与结肠癌的发生有着密切关系。后有实验证实［44］了在结肠癌高发组粪便脱落上皮细胞中L-FABP的mRNA水平明显低于正常对照组。Lawrie等［45］研究中通过用蛋白组学和免疫组化方法以确定L-FABP在结直肠肿瘤中的变化。实验发现LFABP在结肠癌较正常结肠组织持续降低。在低分化癌中L-FABP免疫反应明显降低，在结直肠腺瘤中，较大腺瘤的L-FABP表达有明显的减少趋势(P＜0.001)。在正常结肠细胞有一致的L-FABP的免疫染色。这项研究表明L-FABP的损失在结肠肿块发展到腺瘤的阶段即发生，所以L-FABP可作为结肠癌分化的标记物，认为L-FABP在对脂肪酸的溶解和胞内区室化发挥重要作用，因此参与调节细胞分裂、生长、分化，通过防止胞内高脂肪酸浓度保护细胞免受脂肪酸的细胞毒性效应。另有实验表明L-FABP阳性的结直肠癌患者比 L-FABP阴性的结直肠癌预后更好［46］。之后在Pei等［47］对结直肠癌合并淋巴结转移的研究中发现，L-FABP在结直肠癌合并淋巴结转移CNM组较非结直肠癌合并淋巴结转移CNM比表达较低，相反热休克蛋白-27、谷胱甘肽S-转移酶、钙磷脂结合蛋白Ⅱ表达增高。陈远光等［48］的研究通过提取大肠癌组织蛋白应用蛋白质组学技术比较癌胚抗原(CEA)阳性及阴性各组织之间差异蛋白的表达，发现在CEA阴性组的大肠癌组织中特异表达的L-FABP、波形蛋白等，而这些蛋白可能与大肠癌组织CEA阴性有关，而其有望成为对CEA阴性的大肠癌早期检测及辅助诊断的一个重要指标。

总之，L-FABP广泛分布于肝脏、肾脏、肺脏、结肠等器官中，具有组织特异性，在长链脂肪酸的摄取、转运、代谢、调节中起重要作用。FABP的表达受基因和药物两种作用途径调控。随着人类对这类分子的进一步了解，其与高脂血症、脂肪肝、糖尿病、急性肾损伤等密切相关，L-FABP有望成为治疗这些脂质相关代谢疾病的一个新的靶点，在相关疾病的诊断治疗和预防方面开辟新的领域。

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