我国酒精性脂肪肝病的研究进展

贾 艳，付怡静，刘晓阳，杨国庆

河南农业大学 1.农业部动物生化与营养重点开放实验室;2.生命科学学院动物基因工程实验室，河南郑州450002;3.新乡医学院基础医学院

酒精性脂肪肝病(alcohol fatty liver disease，AFLD)是指由于大量饮酒所导致的肝细胞内脂质蓄积量超过肝湿重的5%，或者在组织学上每单位面积有1/3以上的肝细胞发生脂肪变性［1］，即表现为肝脏细胞内的脂肪沉积［2］，若进一步发展，则会造成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化，这些都属于酒精性肝病［3］，在严重酗酒的条件下可诱发肝细胞坏死，甚至肝功能衰竭。另外，饮酒也会导致高脂血症、糖尿病、肥胖等［4］。据报道［5］，近年来酒精性肝病在中国的发病率有上升趋势，仅次于肝炎病毒，酒精已成为导致肝脏损伤的第二大因素，但目前国内对于AFLD尚未有十分突出的治疗方法。因此，对于AFLD的相关研究及采取有效治疗措施仍是需要我们努力的方向。

1 流行病学

1.1 饮酒率 近年来中国酒类产量不断增加，饮酒率和酒精性肝病的发病率也有逐年增加趋势。1991年对北京市16个区县的调查发现嗜酒者在一般人群中占14.3%［6］。李欣等［7］报道，2002 年辽宁省居民饮酒率为22.4%。2004年，鲁晓岚等［8］对西安地区的调查显示，人群中饮酒人数占总人数的35.1%。王丽娜等［9］报道2004年河北省居民饮酒率为41.1%。杨永利等［10］报道2007年河南省居民饮酒率为58.2%。

1.2 患病率 王辉等［11］报道，1991年酒精性肝病占同期肝病的百分比为4.2%，1995年为17.5%，到1996年增至21.3%。厉有名等［12］在2000年对浙江地区18 237名居民进行酒精性肝病流行病学的调查，资料显示酒精性肝病患病率为4.34%。黄顺玲等［13］报道2004年湖南省酒精性肝病的患病率为4.36%。一项涉及多地区多中心的酒精肝流行病学调查发现，2000年-2004年酒精性肝病患者占同期肝病患者的病例构成比分别为 2.4%、2.7%、2.8%、3.4%、4.3%，呈上升趋势;其中 AFLD比例为 22.6%［14］。2002年-2003年上海市成人脂肪肝流行病学调查发现 AFLD、可疑 AFLD患病率分别为 0.79%、1.15%［15］。2007 年延华等［16］在陕西省和甘肃省调查得出两省居民中的饮酒率、酒精性脂肪肝的检出率分别为56.53%、3.87%。陈士林等［17］2010年对辽宁省部分城市酒精性肝病进行调查发现，酒精性肝病的患病率为6.1%，其中AFLD或轻微肝损伤患病率为4.29%。由此可以看出近20多年来，我国人群中嗜酒者的比例以及的患病率有明显的上升趋势。

2 易感因素

2.1 饮酒习惯 调查发现，如果饮酒量(纯酒精)＜80 g/d，一般情况下不会发生AFLD，但如果饮酒量＞80～160 g/d，则其发生率会增加5～25倍;若每天摄入300 g纯酒精，8 d后即可出现脂肪肝［18］。Bellentani等［19］研究发现，酒精摄入量的阈值为30 g/d。摄入酒精的量越大，对肝脏的损伤也越大。鲁晓岚等［20］报道，日均酒精消耗量≤20 g且≥5年，是发生酒精性肝病相对安全的阈值。Shen等［21］对浙江省461例酒精性肝病患者的一个7年随访调查发现，酒精摄入量≥40 g/d，饮酒年限≥10年和酒精性肝损指标密切相关，这种饮酒方式会造成非酒精性肝损7年累积发病率最高。沈哲［6］也有一项研究显示，乙醇日摄入量≥40 g和饮酒年限≥10年是造成酒精性肝损伤的两个重要因素。戴水奇等［22］调查发现在酒精消耗量＞180 g/d，饮酒＞45年时，酒精性肝病患病率达到最高为45.2%。一般来说，AFLD的患病率与乙醇日摄入量、饮酒年限和乙醇总摄入量呈正相关。

2.2 年龄 随着年龄的增长，人体对乙醇代谢能力下降，血中乙醇浓度易升高，导致酒精性肝病的发病率升高［23］。调查发现［14］，酒精性肝病的发病率随着年龄的增长而升高，在40～49岁达到高峰，之后转为下降趋势。赵可［5］研究显示，酒精性肝病的发病年龄主要集中在31～70岁(占89.71%)，其中酒精性脂肪肝在41～60岁达高峰。

2.3 性别 普遍认为，男性AFLD患病率高于女性。厉有名等［12］对浙江地区调查显示，AFLD标化后的患病率男性为0.70%，女性为0.11%，男性要比女性高出6.36倍。延华等［16］在陕西省和甘肃省的调查中发现，男性AFLD的患病率为女性的3.06倍。女性患病率比男性低，可能是因为女性饮酒率以及饮酒量低。但有相关文献指出［24-25］，女性对酒精的敏感性要高于男性，酒精的少量摄入即可导致肝脏损伤，且病变快而广。

2.4 营养 由于长期饮酒者往往伴有摄食减少、吸收不良，代谢异常等情况，而导致各种维生素、微量元素以及主要营养物质的缺乏，以致机体继发性营养不良，从而加重酒精所造成的肝损伤。当酒精摄入超过一定量时，即使增加营养物质，亦起不到保护作用［25］。

2.5 遗传因素 虽然大量饮酒对脂肪肝有较高的致病率，但并非对所有的嗜酒者产生相同的影响，说明对于AFLD的易感性存在个体差异。遗传因素是影响AFLD的重要因素之一，这可能是与参与乙醇代谢的酶的多态性有关，如乙醇脱氢酶(ADH)、乙醛脱氢酶2(ALDH2)和细胞色素P450 2E1(CYP450 2E1)等。

2.6 职业 鲁晓岚等［8］对西安地区的调查显示，AFLD的患病率在不同职业中有较大差异，这可能是由于生活方式的不同引起的。

3 发病机制

3.1 酒精及其代谢物对肝脏的损害作用 肝脏是酒精代谢的主要器官，酒精及其主要代谢产物乙醛对肝脏均有损害作用。乙醇在肝脏的代谢过程中，会使NADH/NAD比值增高，引起肝脏氧化还原状态的改变，进而影响一些依赖于NAD的生化反应，促进脂肪合成酶活性的升高以及脂肪合成量的增加，加剧肝内脂肪酸和甘油三酯的沉积。相关的分子机制方面有报道称［26］，乙醇通过抑制 PPAR-α与 DNA的结合而导致其缺失或表达受抑制，影响肝脏脂质分解代谢、脂肪酸的β氧化以及脂蛋白的合成与运输，从而促进肝脏脂肪变性。另外，酒精代谢所致的细胞缺氧，也可能是造成肝脏损伤的重要因素之一。乙醇的代谢产物乙醛相较于乙醇而言，对肝脏的损伤更严重。乙醛可以直接对肝脏产生毒害作用，也可以损伤大多数肝细胞内的线粒体和微管。乙醛一方面抑制肝脏内的三羧酸循环，使脂肪酸的氧化分解降低，合成增加，进而使甘油三酯合成也增加;另一方面，使肝脏微管系统内微粒蛋白分泌减少，造成蛋白质和脂质在肝细胞中沉积［27］。

3.2 氧化应激与脂质过氧化反应 酒精的摄入增加了活性氧的产物，提高了脂质、蛋白质和DNA的过氧化作用［28］。长期大量饮酒时，会导致机体内自由基产生过多，抗氧化物质被消耗，机体过多的自由基激活磷脂酶和脂质过氧化反应，促发氧化应激影响细胞膜的功能，最终导致肝细胞病变。

3.3 遗传因素 不同个体对酒精毒性的反应程度是不同的，这是由于遗传学上的差异性，乙醛代谢过程中的多种酶均有特异性，表现出不同个体对酒精的易感性不同，对酒精及其代谢产物的清除速率不同［29］。一般认为与酒精代谢相关的ADH、ALDH和CYP4502E1编码基因的多态性在酒精性肝病的遗传中具有重要意义［30］。

3.4 营养不良 在营养充足时，饮酒量控制在一定范围内则不会引起肝脏损伤或者损伤很轻微，但长期大量饮酒可导致营养不良，严重营养不良的患者其肝脏损伤很严重，营养不良与酒精协同作用致肝脏损伤，但酒精可能起主要的作用。

4 预防和治疗

4.1 预防 戒酒在预防AFLD中十分重要，无饮酒史的人会大大降低其患AFLD的几率。AFLD患者若及时戒酒，那么在数周或数月后脂肪肝会发生逆转［24］。研究显示［31-32］，酒精性脂肪肝患者经过三个月的行为干预，其AFLD的重要检查指标如丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)以及甘油三酯、低密度脂蛋白含量相对干预前显著降低。合理膳食是人们日常生活中预防AFLD的又一措施。高蛋白、高维生素的饮食对饮酒者在一定程度上具有保护作用。酒精摄入量还未超过一定标准的患者在戒酒的情况下，以高度营养的膳食，对于改善AFLD具有良好的作用。另外，适当的运动也可以提高机体免疫力、增强疾病抵抗力，对于预防AFLD的发生也有一定作用。另有研究表明，在乙醇的持续作用下，魔芋硒多糖仍能有效地预防AFL的发生［33］。

4.2 治疗 目前西医方面对于治疗AFLD还没有特别突出的方法，但以戒酒、合理饮食为前提，治疗AFLD会取得相对较好的效果。像甜菜碱、锌、硒、维生素E等抗氧化药物，可以抵制氧应激产物和过氧化反应对肝细胞造成的损伤。糖皮质激素和抗TNF-α等抗炎症药物主要对肝损伤后的细胞炎症起作用［24］。HMG-CoA还原酶抑制剂如普伐他丁、辛伐他丁、氟伐他丁等是降血脂药物，可减少血浆中胆固醇、甘油三脂等的含量［34］。中药复方在治疗AFLD上也取得了一定的进展［35］，其中包括降血脂药物大黄、山楂、枸杞等的应用。在动物方面的相关研究指出，宁夏枸杞叶对AFLD 小鼠具有一定的保护作用［36］。王保伟等［37］研究指出，野菊花总黄酮对AFLD大鼠肝细胞也有较好的保护作用。参考动物实验，这些药物为我们治疗人类AFLD亦起到了一定的积极作用。

5 展望

瘦素是一种由机体的脂肪组织所分泌的蛋白质激素，具有广泛的生物学效应。它的主要功能是作用于下丘脑的代谢调节中枢，从而抑制食欲、减少能量摄入、增加能量消耗、抑制脂肪合成等。

我们用含共轭亚油酸(CLA)的饲料饲喂小鼠，从而建立了一种小鼠的脂肪肝模型，并且持续使用瘦素补给小鼠一段时间后，发现脂肪肝得到逆转，相关基因如 SCARB1、CD36、SREBP1c、SREBP2 的 mRNA 水平表达有明显差异。

Tan等［38］实验指出，酒精饲喂组小鼠(饲喂时间分别为2、4、8周)比对照组小鼠(饲料不含酒精)的附睾脂肪及皮下脂肪均有明显的减少，肝细胞内脂质增多，肝脏存在明显炎性细胞浸润，白色脂肪组织中瘦素的mRNA水平及血浆中的瘦素含量均有明显的下降。之后，给酒精饲喂组的小鼠持续2周补充瘦素发现，肝细胞内脂质与炎性细胞浸润均有减少，血浆瘦素含量明显升高，肝细胞表面LepRb mRNA水平升高，肝脏组织中检测到的PPAR-α、HNF-1α以及瘦素信号传导通路中的主要物质如Stat3、p-Stat3、AMPK、p-AMPK的表达也有明显升高，且升高水平与对照组小鼠接近。由此所得出的结论是，引起酒精性脂肪肝的发病机制是由于瘦素的缺乏，但在给机体按一定的方式补给瘦素之后，脂肪肝的情况得到好转。

鉴于目前治疗AFLD并没有特别突出的治疗方法，这种采用瘦素补给的措施，为治疗人类AFLD提供了一个良好的参考对象，并且对治愈AFLD存在极大的希望。

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