辛伐他汀联合尼莫地平防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛、迟发性脑缺血的作用

刘建军 刘海超 王崇智

河南商丘市第四人民医院神经内科 商丘 476100

脑血管痉挛（cerebral vasospasm，CVS）、迟发性脑缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）和再出血是蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）患者致死、致残的主要原因。30%～60%的SAH患者可发生CVS，可导致1／3以上的病例脑实质缺血。DCI一般发生于SAH后4～6d，最晚可在2～3周时发生［1］，可出现局灶性神经功能缺损。因此SAH后防治CVS、DCI有重要临床意义。目前，已确立的CVS内科治疗主要是尼莫地平与血液动力学治疗，也就是“三高”治疗。近年来，随着分子生物学技术的不断发展，对SAH发生CVS、DCI的机制进行了更深入的研究，治疗方法也有了新的进展。他汀类药物治疗SAH后CVS、DCI目前被认为是一个研究焦点，他汀类药物能否有效防治SAH后CVS、DCI国内外学者报道不一。本研究选择2009－09—2013－09符合入选标准的43例SAH患者，应用辛伐他汀联合尼莫地平防治SAH后CVS、DCI，效果良好，现分析报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009－09—2013－09我院住院的自发性SAH患者102例，临床诊断参照第4届全国脑血管会议制定的标准［2］，并经颅脑CT或腰穿证实。病例入选标准：（1）症状体征：突发剧烈头痛伴呕吐、颈强直等脑膜刺激征，伴或不伴意识模糊、反应迟钝，体检除了伴有动眼神经麻痹外无其他局灶性神经体征。（2）颅脑CT或腰穿证实SAH。（3）发病48h内人院。病例排除标准：（1）非首发SAH；（2）发病3d内死亡者；（3）入院时已经处于濒死状态患者（Hunt－Hess分级V级）；（4）严重心、肺、肝、肾功能不全者；（5）Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞，心动过缓；（6）妊娠；（7）血液病、肿瘤所致SAH；（8）脑出血和脑室出血继发SAH。实际入选86例，男45例，女41例；年龄31～69岁，平均（54.12±12.78）岁。采用完全随机方法分为辛伐他汀联合尼莫地平治疗组（观察组）和尼莫地平治疗组（对照组），各43例。2组患者在年龄、性别、临床表现、既往史、家族史、TCD探查MCA的方法和流速基础值以及Hunt－Hess分级等一般临床资料经统计学处理差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（见表1）。

1.2 SAH后CVS、DCI诊断标准

1.2.1 CVS诊断标准：①SAH临床症状经治疗好转后再出现恶化或出现新的症状；②SAH经治疗后出现意识障碍或意识障碍进行性加重；③治疗过程中头痛加重，出现偏瘫、偏身感觉障碍、失语等神经系统定位体征；④脑脊液检查和（或）头颅CT排除再出血或急性脑积水；⑤TCD提示大脑中动脉（MCA）和大脑前动脉的收缩峰速度≥120cm／s，大脑后动脉（PCA）的收缩峰速度≥90cm／s［3］。

1.2.2 DCI诊断标准［4］：①出现局灶神经功能缺损症状和体征，如偏瘫、偏身感觉障碍、失语等，且24h内未缓解。②CT显示与症状和体征相对应的低密度灶，并且除外其他原因。③TCD显示MCA血流速度正常或轻度降低，但PI下降至＜0.9；MCA Vm≥120cm／s或受检动脉平均血流速度每日递增≥20cm／s；血管痉挛指数（MCA与颈内动脉速度之比）＞6；相应部位无信号或血流信号中断。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法：2组患者均采用绝对卧床休息，控制高血压、镇静、解除精神紧张，保持大便通畅，同时给予止血、脱水降颅压、钙离子结抗剂（尼莫地平注射液按0.5mg／h的速度持续微量泵泵入，15d为一疗程，再给予尼莫地平40mg口服，4次／d）及神经营养等药物治疗。另外，治疗组每日服用辛伐他汀20mg，连服2周，昏迷患者经胃管给药。

1.3.2 影像学检查：所有患者均于1、7、14、30d进行神经功能缺损评分及Hunt－Hess分级；于1、7、14、30d或临床症状发生变化时行TCD及头颅CT检查。

表1 2组患者入院时一般临床资料对比

1.4 统计学方法 采用SPSS 10.0统计软件包处理分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

表2 2组治疗后30d内发生CVS、DCI及第30天时神经功能缺损比较 ［n（%）］

表3 2组治疗30d后存活病例Hunt－Hess分级情况比较 ［n（%）］

2 结果

SAH治疗后30d时，治疗组和对照组发生CVS分别为5例（其中2例死亡）和7例（其中2例死亡）；发生DCI分别为3例和9例（其中2例死亡）；因再出血而死亡者分别为3例和2例；第30天存活者遗留神经功能缺损症状和体征者分别为3例和10例；可以看出治疗组发生CVS的病例少于对照组，但并无显著差异性（P＞0.05），说明辛伐他汀联合尼莫地平在防治CVS方面的疗效无明显差异；治疗组发生DCI的病例数明显少于对照组（P＜0.05），见表2。第30天存活者Hunt－Hess分级比较有显著差异（P＜0.05），见表3；说明辛伐他汀联合尼莫地平在防治DCI及改善病人预后方面疗效优于单用尼莫地平。

3 讨论

CVS是SAH后最常见的并发症，约70%的SAH患者会发生CVS，36%会出现症状性脑缺血，仅此就使病死率增加了1.5～3倍［5］。所以SAH后防治CVS、DCI有着重要的临床意义。SAH后CVS的病理学机制尚未完全清楚。目前认为［6］，引起CVS的主要原因包括：（1）动脉平滑肌因素；（2）血性CSF中的致痉原；（3）炎症反应；（4）动脉自主神经紊乱；（5）动脉结构重建。血凝块分解代谢产物促发了CVS［7］。脑动脉壁继发的以炎症反应为主的病理过程可使CVS进一步加重，从而导致DCI。SAH后巨噬细胞渗入蛛网膜下腔，释放兴奋性氨基酸、自由基及其他毒性化合物，导致CVS和DCI［8］。

尼莫地平系1、4－二氢吡啶类的钙通道阻滞剂，它的药理作用是阻断细胞膜上钙离子通道，减少细胞外钙进入细胞内，同时还能刺激神经细胞Ca－ATP酶，使其活性增高，使神经细胞内钙减少，促使平滑肌松驰，血管扩张、血流增加，对脑血管的作用尤为突出，可与中枢神经的特异受体相结合，该特异性使本药能有效的预防和治疗因蛛网膜下腔出血所引起的脑血管痉挛造成的脑组织缺血性损害。离体和活体实验都证实了钙拮抗剂在SAH中的抗血管痉挛作用。其中尼莫地平应用最广，选择性作用于脑血管，而不是全身血管［9］。另外尼莫地平还可提高组织对缺血、缺氧的耐受性，改善病灶周边缺血区脑组织的代谢功能，具有抗血管痉挛、抗局部缺血作用［10］。

本研究是在尼莫地平治疗的基础上，加用HMG－COA还原酶抑制剂辛伐他汀的治疗组43例SAH患者，并与43例单用尼莫地平的对照组患者进行了对比观察。治疗组CVS发生率及病死率较对照组少，但2组比较差异无统计学意义；治疗组DCI发生率、病死率及第30天存活者Hunt－Hess分级比较有显著差异，说明辛伐他汀对遏制SAH后DCI的发生及改善SAH患者的预后有较好疗效。其机制与辛伐他汀增加内皮细胞NO合成酶mRNA含量，提高NO合成酶水平，促进血管内皮细胞合成NO有一定关系；另外辛伐他汀有可能是通过抑制炎性细胞因子表达，使SAH后发生在血管局部炎症反应减弱，减少组织损伤，使血管正常功能得以维持，从而解除脑血管痉挛［11］。

总之，从本研究可以看出，辛伐他汀联合尼莫地平在防治SAH后DCI及改善病人预后方面疗效优于单用尼莫地平，值得临床推广应用。

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