醒脑静对自发性脑出血患者血清基质金属蛋白酶-9及神经功能的影响

聂志红 王德发 马卫琴 高鹤 李碧青

浙江省桐乡市中医医院内二病区，浙江桐乡314500

醒脑静对自发性脑出血患者血清基质金属蛋白酶-9及神经功能的影响

聂志红 王德发 马卫琴 高鹤 李碧青

浙江省桐乡市中医医院内二病区，浙江桐乡314500

目的观察醒脑静对自发性脑出血患者血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）及神经功能的影响。方法将2010年3月～2013年6月在桐乡市中医医院住院的自发性脑出血患者随机分为观察组和对照组，各50例，对照组按指南给予常规治疗，观察组在常规治疗基础上加用醒脑静治疗，疗程14 d，观察两组患者治疗前后血清MMP-9水平及神经功能变化，第28天评价总体疗效。结果脑出血后血清MMP-9在病程第3天达高峰，观察组为（151.29±29.64）ng/mL，对照组为（159.07±31.02）ng/mL，差异无统计学意义（P＞0.05），后逐步下降，观察组与对照组第5天[（131.22± 26.59）ng/mL比（142.42±25.04）ng/mL]差异有统计学意义（P＜0.05），第7天[（85.26±15.20）ng/mL比（108.66± 19.65）ng/mL）]差异有高度统计学意义（P＜0.01），第14天均下降至基本正常水平。第14天观察组NIHSS评分[（7.38±2.44）分]低于对照组[（8.46±3.41）分]，但差异无统计学意义（P＞0.05），第28天观察组NIHSS评分为（5.52±2.48）分，明显低于对照组[（6.88±3.07）分]，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组总体疗效为84.00%，优于对照组（74.00%）（P＜0.05）。结论醒脑静可改善自发性脑出血患者神经功能，提高临床疗效，其治疗机制可能与降低血清MMP-9水平有关。

醒脑静；脑出血；基质金属蛋白酶-9；NIHSS

自发性脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是神经科常见急症，发病率、致残率、致死率高，治疗主要是积极降低颅内压、保护血肿周围脑组织，对有指征者应及时清除血肿。脑出血后血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平是早期反映脑出血患者血肿周围水肿严重程度和预后的敏感指标[1]。Meta分析揭示，醒脑静能有效改善脑出血患者的神经功能，提高临床治疗有效率[2]，但机制尚不清楚。本课题观察了ICH患者经醒脑静治疗后血清MMP-9及神经功能的动态变化，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2010年3月～2013年6月发病当天入院内科保守治疗的ICH患者100例，将其随机分为观察组和对照组，各50例。脑出血诊断参照2010年原卫生部发布的《成人自发性脑出血诊断标准》，经头颅CT确诊。排除高龄（年龄＞80岁）、破入脑室、活动性脑出血，以及需外科干预的大量脑出血以及病危患者。观察组年龄45～80岁，平均（60.24±10.95）岁；男33例，女17例；其中壳核出血28例，丘脑出血9例，脑叶出血7例，小脑出血5例，脑干出血1例。对照组年龄47～77岁，平均（62.12±9.69）岁；男27例，女23例；其中壳核出血35例，丘脑出血6例，脑叶出血4例，小脑出血3例，脑干出血2例。两组年龄、性别、出血部位比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组按照《中国脑血管病防治指南》予减轻脑水肿、保护脑细胞、控制血压、防治并发症、对症支持等常规治疗；观察组在常规治疗基础上加用醒脑静注射液治疗（无锡济民可信山禾药业股份有限公司，国药准字Z32020563），20 mL加入0.9%生理盐水250 mL静滴，每日1次。疗程14 d。

1.3 观察指标

1.3.1 血清MMP-9检测分别于病程第1、3、5、7、14天检测血清MMP-9值。检测方法：空腹抽取肘静脉静脉血2 mL，静置30 min，然后高速离心机离心5 min，取血清标本存放于-20℃冰箱内保存待检，采用酶联免疫吸附双抗夹心法（ELISA）定量测定。操作严格按MMP-9试剂盒（美国Santa-Cruz）说明书进行。

1.3.2 神经缺损症状评分分别于病程第1、7、14、28天用美国国立卫生院神经功能缺损评分表（NIHSS）评定神经功能变化，已出院者随访1次。

1.4 疗效标准

第28天根据《脑卒中患者临床神经功能缺损评分标准》[3]进行评定。基本痊愈：功能缺损评分减少＞90%，症状体征基本消失；显著进步：功能缺损评分减少＞45%～90%，症状体征明显好转，肌力提高2级；进步：功能缺损评分减少＞18%～45%，症状体征有所好转，肌力提高1级；无变化：功能缺损评分减少≤18%，症状体征无明显变化；恶化：功能缺损评分无减少或增多，或死亡。总有效=基本痊愈+显著进步+进步，无变化或恶化作无效。

治疗目的在于改善患者消化道症状，预防并消除PEI导致的营养不良及其对健康的长期影响。以早期、及时、长期治疗为原则，主要治疗方法包括祛除病因、生活饮食调节、PERT和辅助用药等。

1.5 统计学方法

采用SPSS 16.0软件包进行统计学分析。计量资料用采用均数±标准差（±s）表示，符合正态性采用t（t′）检验，不符合用秩和检验。计数资料采用χ2检验或秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清MMP-9水平比较

两组患者病程第3天血清MMP-9达高峰，差异无统计学意义（P＞0.05），后逐步下降，观察组较对照组下降更明显，第5天差异有统计学意义（P＜0.05），第7天差异有高度统计学意义（P＜0.01），第14天两组基本降至正常水平。见表1。

表1 两组治疗前后血清基质金属蛋白酶-9水平比较（ng/mL，±s）

表1 两组治疗前后血清基质金属蛋白酶-9水平比较（ng/mL，±s）

注：与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

组别例数第1天第3天第5天第7天第1 4天观察组对照组5 0 5 0 6 3 . 0 8 ± 1 8 . 2 4 6 4 . 4 4 ± 1 7 . 7 9 1 5 1 . 2 9 ± 2 9 . 6 4 1 5 9 . 0 7 ± 3 1 . 0 2 1 3 1 . 2 2 ± 2 6 . 5 9*1 4 2 . 4 2 ± 2 5 . 0 4 8 5 . 2 6 ± 1 5 . 2 0**1 0 8 . 6 6 ± 1 9 . 6 5 5 0 . 7 2 ± 1 3 . 1 9 5 2 . 1 7 ± 1 2 . 3 3

2.2 两组治疗前后NIHSS评分比较

两组治疗后观察组NIHSS评分较对照组下降快，第14天观察组低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），第28天观察组显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后NIHSS评分比较（分，s）

表2 两组治疗前后NIHSS评分比较（分，s）

注：与对照组比较，*P＜0.05

组别例数第1天第7天第1 4天第2 8天观察组对照组5 0 5 0 1 2 . 5 8 ± 4 . 8 2 1 2 . 2 0 ± 4 . 4 7 9 . 9 4 ± 3 . 3 9 1 0 . 5 8 ± 3 . 0 4 7 . 3 8 ± 2 . 4 4 8 . 4 6 ± 3 . 4 1 5 . 5 2 ± 2 . 4 8*6 . 8 8 ± 3 . 0 7

2.3 两组总体疗效比较

观察组总有效率为84.00%，优于对照组（74.00%），差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组总体疗效比较[n（%）]

3 讨论

脑血管疾病是严重威胁人类健康的常见病、多发病，是人类二大致死疾病之一。其中ICH又是脑血管病中病死率、致残率最高的疾病。最近的基于人群的研究证实：出血量较少的脑出血患者通过有效的医学干预可以获得很好的长期生存，良好的医疗资源也可以直接有效地影响ICH的致残率和致死率[4]。

脑出血后血肿周围脑水肿的产生机制主要包括血肿压迫导致的机械性脑损伤、血脑屏障（BBB）通透性增加、缺血再灌注损伤以及血肿本身的毒性作用等，其中BBB通透性增加是引起血管源性脑水肿的重要因素[5]。脑水肿主要表现为血肿周围脑组织中水分的非正常集聚，伴有脑容积的增加，导致颅内高压及二次损伤，直接威胁患者生存及预后。因此，减轻脑水肿，防治继发性脑损伤，是脑出血内科保守治疗的关键。研究表明，MMP-9与脑出血后血管源性脑水肿的关系密切[6]。脑出血后，颅内发生了一系列结构、代谢和机能的改变。因血肿直接压迫周围脑组织和小血管，引起局部血流量减少，组织缺血缺氧、细胞功能改变；缺血缺氧作为一种信号，刺激炎性细胞、神经元、内皮细胞和胶质细胞，从而激活了MMPs系统，导致缺血组织的血管内皮细胞MMP-9表达上调。MMP-9作为一种炎症相关蛋白酶，通过降解细胞外基质使BBB受损、通透性增加，引起血管源性脑水肿。有学者在胶原酶法诱导脑出血模型中发现，脑出血后24 h，MMP-9含量升高，脑组织含水量亦增高，给予MMP-9抑制剂后，脑组织含水量显著减轻，提示出血后BBB开放和脑水肿与MMP-9活性增高有密切关联[7]。

ICH属于中医学中风病范畴。传统认为其病机属肝阳暴亢，风火上扰，上冲犯脑，从而导致气血逆乱、上扰脑窍而发为中风，治疗强调平肝熄风，泻火通络。近年来有学者认为该病患者有明显的热毒特征，因而提出“内生邪毒”“热毒论”学说[8-9]，治当以清热解毒为关键。醒脑静是以经典中药安宫牛黄丸为方源的注射剂成药，由麝香、冰片、郁金、栀子等中药提取物组成，具有开窍醒神、行气活血、泻火解毒之功效，主要应用于气血逆乱、脑脉瘀阻所致中风昏迷，偏瘫口嗗；中枢性高热；以及烦躁、神昏谵语等。药理学研究证明，醒脑静能通过血脑屏障，直接作用于中枢神经系统，可减轻脑出血患者多种炎症介质如血浆超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）以及蛋白多肽如神经肽Y（NPY）、特异性烯醇化酶（NSE）等的水平[10-11]，从而修复受损的BBB，有效降低BBB的通透性，改善大脑血氧供应，调节能量代谢，清除自由基反应及促进脑细胞康复，消除水肿。动物实验揭示，脑出血大鼠经醒脑静治疗后，脑组织含水量降低，BBB障通透性下降，MMP-9表达阳性细胞数目减少，推测其作用机制主要是通过上调MMP-9表达水平而发挥改善脑水肿作用[12]。

本研究结果提示，脑出血后血清MMP-9在病程第3天达高峰，后逐步下降，到第14天两组基本恢复到正常水平，与李丽[13]研究结果一致。观察组经醒脑静治疗后下降更快，第5天检测值与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05），第7天差异有高度统计学意义（P＜0.01），同时观察组第28天NIHSS评分较对照组明显减低，差异有统计学意义（P＜0.05），总体疗效优于对照组（P＜0.05）。结果表明，醒脑静可减轻脑出血急性期患者脑水肿，改善神经功能，提高临床疗效，其治疗机制可能与降低血清MMP-9水平有关。

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Effects of Xingnaojing on expression of matrix metalloprotei-nase-9 and neurological function in patients with intracerebral hemorrhage

NIE ZhihongWANG DefaMA WeiqinGAO HeLI BiqingThe Second Ward of Internal Medicine,Tongxiang Traditional Chinese Medicine Hospital,Zhejiang Province,Tongxiang314500,China

Objective To observe the effects of Xingnaojing Injection on expression of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9)and neurological function in patients with intracerebral hemorrhage(ICH).Methods 100 cases in Tongxiang Traditional Chinese Medicine Hospital from March 2010 to June 2013 were randomly divided into control group and observation group,each of 50 patients,control group was treated with conventional method according to the guideline, and observation group was treated with the methods above-mentioned and Xingnaojing Injection.Course of treatment was 14 days.Before and after treatment,MMP-9 level and neurological function changes were noted.Results After cerebral hemorrhage,MMP-9 peaked on day 3,which was(151.29±29.64)ng/mL in observation group and(159.07± 31.02)ng/mL in control group,there was no statistical significance(P＞0.05),then gradually declined,on day 5,there was statistical significance between observation group and control group[(131.22±26.59)ng/mL vs(142.42±25.04)ng/mL] (P＜0.05);on day 7,there was notable statistical significance between the two groups[(85.26±15.20)ng/mL vs(108.66± 19.65)ng/mL](P＜0.01),on day 14,MMP-9 level of two groups were decreased to normal.On day 14,the NIHSS scores of observation group[(7.38±2.44)points]were lower than the control group[(8.46±3.41)points],there was no statistical significance(P＞0.05),but on day 28,the NIHSS scores of observation group[(5.52±2.48)points]were reduced much more than the control group[(6.88±3.07)points],there was statistical significance(P＜0.05).Also,the overall efficacy of observation group was 84.00%,better than the control group(74.00%)(P＜0.05).Conclusion Xingnaojing Injection can improve neurological function of the patients with ICH,enhance clinical efficacy,the mechanization maybe related to declining the serum MMP-9.

Xingnaojing;Intracerebral hemorrhage;MMP-9;NIHSS

R743.3

A

1673-7210（2014）02（b）-0075-03

2013-10-11本文编辑：张瑜杰）

聂志红（1976-），男，硕士，主要从事中西医结合脑病临床与研究。