溶酶体贮积症和其他罕见疾病适应证治疗药物的相关交易情况

汤森路透

溶酶体贮积症和其他罕见疾病适应证治疗药物的相关交易情况

汤森路透

介绍汤森路透Cortellis竞争情报分析数据库报道的市场上高额的溶酶体贮积症和其他罕见疾病治疗药物的合作协议以及该领域某些重要的有前景的候选治疗药物。

溶酶体贮积症；罕见疾病适应证；治疗药物；交易

汤森路透Cortellis竞争情报分析数据库中的交易报道显示，近年来，溶酶体贮积症（lysosomal storage disease，LSD）和其他罕见疾病适应证的相关交易协议数呈上升趋势。但现有药物在其开发阶段通过新增罕见疾病适应证评估的具体情况尚不清楚。本文介绍了Cortellis竞争情报分析数据库报道的市场上高额的LSD和其他罕见病治疗药物的合作协议以及该领域某些重要的有前景的候选治疗药物。

1 Pfizer公司向Protalix公司的Elelyso投资1.15亿美元

Pfizer公司与 Protalix公司就后者的葡糖脑苷脂酶Elelyso达成了一项价值1.15亿美元的协议。该药在美国获得了快审通道和孤儿药地位，并已申请用作I型戈谢病的治疗以及在其他主要地区的临床开发。Pfizer公司认为该酶替代疗法（ERT）项目利润可观（2019年的预期销售额为2.75亿美元），于2009年11月获得了该产品的全球独家权（除在以色列的上市权外）。Protalix公司因此获得了6 000万美元的预付款和5 500万美元的里程碑付款。同年12月，Protalix公司完成了其NDA申报资料滚动提交和上市申请，并向EMEA儿科委员会申报开展PIP试验，故又获得了500万美元的里程碑付款。2012年6月，由于提前一个月获得了美国FDA的批准，Protalix公司获得了2 500万美元的里程碑付款。但由于2010年8月，Shire公司的戈谢病治疗药物Vpriv获批，CHMP建议欧盟不予批准Elelyso。2012年11月，欧盟发布了一项修正案表示，Protalix公司可继续处理、管理和申办正在进行的Elelyso相关试验，而Pfizer公司可实施和申办与其相关的新试验。如果达到临床治疗里程碑，Protalix公司将能获得830万美元。Pfizer公司从Protalix公司的巴西市场获得年净利润最多约1 250万美元，使合同当前的交易额升至1.358亿美元，故Pfizer公司于2013年1月将其在巴西市场上市权还给了Protalix公司。

2 Pfizer公司向Zacharon公司的聚糖抑制剂投资1.2亿美元

Pfizer公司涉及Elyso的协议参照了2011年3月与Zacharon制药公司建立的关于ERT（治疗LSD的糖链抑制剂）的另一项合作。该合作中涉及的Zacharon公司的治疗黏多糖贮积症的产品仍处于早期开发阶段，但从其临床前期数据看前景喜人。Zacharon公司获得约2.1亿美元的未公开预付款、研发里程碑付款以及销售提成。Biocon公司于2013年1月收购了Zacharon公司，推测Pfizer公司也放弃了Elyso的相关上市权。

3 BioMarin公司向SA Pathology公司的Naglazyme投资 8 100 万美元

2011年11月， BioMarin公司以特使权使用费为条件将其与芳香基硫酸酯酶B刺激物Naglazyme相关的知识产权卖给SA Pathology公司。协议内容包括该酶的纯化工艺及其用于VI型黏多糖贮积症(MPS VI) 治疗的相关专利，该专利预计于2022—2023年到期。同月，BioMarin公司斥资8 100 万美元预付款回购部分知识产权，预计该药2019年的销售额达4.04亿美元。

4 GSK公司向AngioChem公司的中枢神经系统 LSD治疗药物EPIC投资3亿美元

鉴于现有 ERT 在恢复中枢神经系统（CNS）的酶功能方面的局限性，利用AngioChem公司研发的靶向血脑屏障脂蛋白受体相关蛋白-1的工程肽复 合 物（Engineered Peptide Compounds，EPIC），GlaxoSmithKline (GSK)公司于2012年2月与AngioChem公司展开ERT的研发合作。如果GSK公司能保障其他LSD项目进展和收益提成，AngioChem公司将获得超过3亿美元，其中包括3 150万预付款、研究经费和提成费等。

5 Orphazyme公司向Cytrx公司的分子伴侣投资1.2亿美元

2011年5月，Orphazyme公司就CytRx公司的分子伴侣达成价值1.2亿美元的合作协议，其中Arimoclomal是获得欧盟和美国孤儿药地位以及美国的快速通道认证的肌萎缩性侧索硬化症(美国有3万人患此病)III期候选治疗药物，该药是Orphazyme 公司罕见病和遗传病组合的有力补充。该合作协议还包括iroxanadine（用于冠脉再次阻塞和动脉粥样硬化的治疗）和bimoclomol（氯吡哌醇，用于糖尿病并发症的治疗）。

6 Shire公司向Armagen公司的Hunter综合征治疗药物AGT-182投资2.25亿美元

2014年7月，Shire公司与 ArmaGen公司签订了一项关于Hunter综合征(即II 型 MPS)治疗药物AGT-182的合作协议。利用艾杜糖2-硫酸酯酶（iduronate 2-sulfatase）融合ArmaGen公司的胰岛素受体—特洛伊单抗（根据“特洛伊木马”得名），进而跨越血脑屏障，该药将在Shire公司接手后进入Ⅰ期和Ⅱ期研究。ArmaGen公司共获2.25亿美元，包括1 500万美元现金和股权形式的预付款、股权投资、研发经费、里程碑付款和销售提成。FDA和欧盟均已授予该LSD 治疗药物孤儿药地位。

7 Shire公司向Amicus公司的分子伴侣投资4.4亿美元

2007年11月，Shire旗下专攻 LSD治疗药物的子公司Shire Human Genetic Therapies公司与 Amicus Therapeutics公司联手，开展Migalastat、Afegostat和Duvoglustat三项有关LSD分子伴侣研发项目，分别用于治疗法布里病、戈谢病（目前Shire公司的戈谢病治疗药物Vpriv一年创收约1亿美元）和庞贝病。这一合作使Shire公司再次吸引了众人眼球。上述3个药物均在美国获得了孤儿药地位。Amicus公司将出让美国之外地区的市场权，并获得5 000万美元的首付款、最高达3.9亿美元的里程碑付款外加特使权使用费。但2009年10月，由于Afegostat的临床Ⅱ期试验发现，19例患者中仅1例有临床意义的病情改善，故合作双方终止了对其的研发。因此，Amicus公司将在2009年第4季度获得520万美元的最终付款。因出现2例很可能与治疗相关的严重不良事件，致使之前Duvoglustat的临床开发暂停，自此便束之高阁。

8 GSK公司向Amicus公司的Migalastat投资3.07亿美元

GSK与Amicus公司于2010年10月达成的协议显示，Migalastat的后期开发进展顺利。GSK公司以3 000美元的预付款和约1.7亿美元的提成费用从Amicus公司获得了Migalastat+ERT疗法的复合配方的全球独占权。GSK公司还以每股4.56美元的价格购买了Amicus公司690万股普通股（共计 3 100 万美元），占 Amicus公司所有股权的19.9%。2012年7月，双方扩大了协议内容，新增Migalastat+ERT疗法的复合配方用于法布里病的治疗，Amicus公司将获得其在美国的上市权，世界其他地区的上市权则归GSK公司所有。GSK公司以每股6.3美元的价格再购入Amicus公司价值1 860万美元的普通股，使其占有的股份达19.9%。同季度，Amicus公司获得350万美元临床里程碑付款。GSK公司将因上述2个复合配方获得5 500万里程碑监管费和销售收入。截止2013年6月，Amicus公司共获560万美元的研发补偿款。该协议于2013年11月终止， GSK公司又继续向Amicus公司股权投资300万美元，同时获得了该复合配方在美国之外地区的特使权使用费。不到一年传来不利消息，FACET的Ⅲ期临床研究显示，使用Migalastat 的患者有41%出现肾间质毛细血管球形三脂酰基鞘鞍醇降低，安慰剂组的发病率为 28%，两者的差异并不显著。 该消息发布当天，恰逢Amicus公司宣布收购 Callidus Biopharma 公司，就庞贝病治疗药物AT-B200投资1.3亿美元。但预计Migalastat在2019年的销售额仍将达1亿美元。

9 结语

由于罕见病的治疗费用逐渐增加， ERT和酶基因矫正治疗的研究对于追求高营收的公司极具吸引力。在相关药物获得了美国或欧盟孤儿药地位、更长时间的市场独占权、财政奖励及税收减免(包括研发费用和巨大利润)后，签订了大量协议（详见表1）。

A Deals Review on Drugs of Lysosomal Storage Diseases and Other Orphan Indications

Thomson Reuters

As featured in Cortellis Competitive Intelligence, the licensing portfolio of a number of high revenue-generating lysosomal storage diseases(LSD) and other orphan indication treatments on the market, as well as certain signifcant and promising therapeutic candidates within the feld were reviewed.

lysosomal storage disease; orphan indication; drug; deal

表1 LSD及其他罕见疾病适应证治疗药物的相关合作协议Table 1 Major agreements for therapies against LSDs and other orphan indications

R589

A

1001-5094（2014）12-0958-03