一类抗肿瘤新药洛铂体腔灌注化疗的研究进展

何达伟，隋东虎，刘潇琨，吴强

（1.海南长安国际制药有限公司注册部，海南 海口 570314；2. 贵州益佰制药股份有限公司医学部，贵州 贵阳 550008；3. 南京医科大学附属肿瘤医院江苏省肿瘤医院妇瘤科，江苏 南京210009）

一类抗肿瘤新药洛铂体腔灌注化疗的研究进展

何达伟1，隋东虎2*，刘潇琨1，吴强3**

（1.海南长安国际制药有限公司注册部，海南 海口 570314；2. 贵州益佰制药股份有限公司医学部，贵州 贵阳 550008；3. 南京医科大学附属肿瘤医院江苏省肿瘤医院妇瘤科，江苏 南京210009）

洛铂是第三代铂类抗肿瘤新药。大量研究表明，洛铂应用于体腔灌注化疗，与顺铂相比疗效相当或更高，且安全性和耐受性更好；对于既往接受过其他铂类药物体腔灌注化疗失败的患者，洛铂的疗效肯定，且不良反应轻微。洛铂是体腔灌注化疗的理想药物。综述洛铂体腔灌注化疗的临床研究进展。

洛铂；恶性积液；体腔灌注

恶性体腔（胸腔、腹腔、心包腔等）积液是晚期恶性肿瘤常见的并发症，可引起呼吸困难、心包填塞、循环衰竭等，严重影响患者的生活质量及生命安全。体腔灌注化疗是一种高选择性局部化疗措施，可提高肿瘤部位的药物浓度、有效控制恶性体腔积液、减轻药物全身毒副作用等，且与静脉化疗法相比药代动力学优势明显。目前国内外尚无体腔灌注化疗的标准用药方案，临床上常用的药物为顺铂（cisplatin，DDP），但由于DDP肝肾毒性、神经毒性和耳毒性明显，且为小分子化合物，体腔灌注后很快被血管吸收，不能在局部长期保留，从而限制了其在临床上广泛使用。

洛铂（lobaplatin，LBP，也称D-19466、乐铂、络铂）是最新的第三代铂类抗肿瘤药物，最初由德国ASTA公司（Asta Medica AG，Frankfurt）创新原研，后由于该公司合并和战略方向改变等原因，迟迟未能上市。2003年，我国海南长安国际制药有限公司成功转化了洛铂在中国的知识产权，获得“洛巴铂三水合、其制备方法以及其应用专利（专利文号：ZL9410667.3）”，并由此完全拥有自主知识产权。随后，以小细胞肺癌、乳腺癌及慢性粒细胞白血病为适应证进行了化学一类新药注册，并获国家一类新药证书（洛铂原料药和注射用洛铂）。2005年3月经国家食品药品监督管理局批准，洛铂率先在我国获准上市（国药准字H20050308）。洛铂引进中国后，国内学者相继开展了相关基础和临床研究，发现洛铂不仅对小细胞肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞白血病具有明确疗效和安全性，且对非小细胞肺癌、原发性肝癌、食道癌、鼻咽癌、结直肠癌及妇科肿瘤等也有重要研究和应用价值。2007年洛铂因“引进、消化吸收和再创新”的鲜明特点被纳入“十一五”国家863 计划重点科技攻关项目（课题编号：2006AA020608）。该课题历时4余年科技攻关，已于2011年3月顺利结题并通过科技部验收。2009年洛铂以“疗效确切、安全和适用人群广泛”之特点被遴选为国家医保目录药品。目前，凭借其优异的治疗效果和较高的患者满意度，已在全国二十余个地区500余家三级甲等医院展开了洛铂治疗多种肿瘤的临床研究与应用，已成为广大肿瘤患者的新希望、新选择。同时，该药亦被列入“十二五”国家重大新药创制科技重大专项。

近年来，越来越多的研究亦发现LBP在化学结构、作用机制、药代动力学等方面优势明显，且应用于体腔灌注化疗疗效确切、安全性高。本文主要对LBP体腔灌注化疗的研究进展作一综述。

1 洛铂体腔灌注化疗的理论依据

1.1 洛铂的化学结构

LBP的化学名称为1，2 - 二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂，分子式为C9H18N2O3Pt，相对分子质量为397.34，为1︰1非对映异构体混合物，其化学结构式见图1。

图1 LBP的化学结构式Figure 1 Structural of LBP

在化学结构上，LBP与目前已上市的其他铂类药物具有以下共同特点：1）中心离子均为2价金属铂离子；2）均为空间顺式结构；3）均符合经典构效关系[1]。在开发设计时，研究者将LBP结构中的载体配基修饰为“二氨甲基环丁烷”，成功解决了与其他铂类药物交叉耐药的问题；离去基团选用了“乳酸”，由此LBP成为乳酸合铂，具有水中溶解度大、稳定性好、临床使用无需水化等特点。在三维空间结构上，LBP为SSS结构（LP-D1）和RRS结构（LP-D2）非对映异构体混合物，两者比例约为1︰1。研究表明，这两种非对映异构体均可与DNA以共价键结合，并平均分配至密切交错的碱基对中，这一独特空间结构被认为是LBP抗癌活性强的分子结构基础[2-3]。

1.2 洛铂的作用机制

LBP抗癌谱与DDP相似，抗癌活性与DDP相当，较卡铂更强，与其他铂类药物无交叉耐药性，且毒副反应明显降低[4]；LBP抗癌作用主要是通过与DNA以共价键结合形成DNA—药物加合物，与DNA链内、链间交叉连接，阻碍DNA的复制与转录，从而诱导肿瘤细胞凋亡[4-5]。

1.3 体腔灌注洛铂的药代动力学特征

郭文文[6]在LBP用于胃肠道肿瘤腹腔灌注治疗的临床研究中发现，腹腔灌注LBP 2h后患者的平均血浆总铂最大浓度为421.8 μg·L-1，用药30 min后其平均腹水总铂浓度为7 335.75 μg·L-1，腹水中总铂的浓度是血浆中总铂浓度的17.4倍；腹水总铂的药时曲线下面积为39 748.08 ng·h·mL-1，血浆总铂的药时曲线下面积为5 478.23 ng·h·mL-1，两者之比为7.21︰1；腹水和血浆中药物的消除半衰期分别为11.5 h和6.4 h；血浆对LBP的清除率是腹膜对LBP清除率的5倍。提示，腹腔灌注LBP后，腹腔中药物的浓度高且清除速度慢，增加药物对癌细胞的杀伤力；血浆中药物的浓度低且清除速度快，降低毒副作用的发生率。

综上所述，LBP具有如下特点：1）抗癌谱广，对引起胸腔、腹腔及心包腔积液的常见肿瘤均敏感；2）为细胞周期非特异性药物，无需肝脏生物转化，可直接诱导肿瘤细胞凋亡；3）在所有铂类药物中水溶性最好，且稳定；4）无化学刺激性，酸碱度（pH 6.0～8.0）亦接近人体在正常生理状态下的pH值，不导致体腔内膜化学刺激性炎症；5）在所有铂类药物中相对分子质量最大，不易透过体腔内膜上皮间隙，利于药物长时间在体腔保留；6）体腔清除速度慢，LBP体腔灌注浓度峰值比静脉给药高500～1 000倍，与癌组织直接接触、抗癌作用强，同时血浆LBP清除速度快、体内不易蓄积，毒副作用小。上述特点为LBP应用于体腔灌注化疗提供了理论依据。

2 洛铂体腔灌注化疗的临床研究

2.1 洛铂单药方案

李芳华等[7]以17例非小细胞肺癌（NSCLC）引起的恶性胸腔积液(MPE)患者为受试对象，对其进行LBP(30 mg溶于5%葡萄糖注射液50 mL)胸腔灌注化疗，每周1 次， 灌注2 次后评价疗效， 最多灌注4次。结果显示，完全缓解（CR）5例（29.41%），部分缓解（PR）7例（41.17%），总有效率（RR）为70.58%；64.70%的患者生活质量（QOL）明显改善；毒副反应主要为胸痛（23.52%）、Ⅰ～Ⅱ度血小板减少（17.64%）和轻度消化道反应（11.76%），无Ⅲ度以上的不良反应。表明，LBP胸腔灌注治疗NSCLC引起的MPE，安全有效，毒副反应可耐受。曹云亮等[8]对30例（肺癌17例，乳腺癌10例，恶性间皮瘤2例，胰腺癌1例）MPE患者行LBP(50 mg溶于5%葡萄糖注射液50 mL)胸腔灌注化疗， 2 周内给药 1～3 次。结果显示，总有效率为86.7%；主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应，发生率分别为50.0%、40.0%，均为Ⅰ～Ⅱ度。由此可见，对原发肿瘤来自不同系统的MPE，在充分胸腔引流的基础上采用LBP胸腔灌注化疗，疗效肯定，毒副反应轻微。临床研究还发现，LBP对于既往接受过其他铂类灌注治疗的患者也有一定的疗效。田欣等[9]对涉及不同癌种引起的32例恶性胸腹腔积液患者（其中，10例患者曾接受过胸腹腔DDP或卡铂灌注治疗，18例患者曾接受过全身静脉化疗），均经B超检查定位胸腹腔置管，充分抽尽积液后，给予LBP 30 mg·m-2胸腹腔灌注，每周1次，连续应用2周，最多灌注4次。结果显示，全组患者RR为75.0%，其中既往接受DDP或卡铂灌注治疗的患者RR为70.0%。水会锋[10]的研究也证实，LBP胸腔灌注24例对DDP耐药的MPE患者，总有效率为75.0%。

吕金燕等[11]将41例恶性胸腹腔积液患者分为DDP一线治疗组（18例既往未使用铂类药物患者）、LBP二线治疗组（16例既往化疗使用过DDP患者）、DDP二线治疗组（7例既往化疗使用过DDP患者），胸腹腔穿刺置管充分引流积液后，分别给予LBP二线治疗组LBP 50 mg·m-2，DDP一线、二线治疗组DDP 60 mg·m-2腔内灌注。结果显示，DDP一线治疗组的疾病控制率（DCR）为83.33%，LBP二线治疗组DCR为87.50%，DDP二线治疗组DCR为42.86%； LBP二线治疗组的生活质量均高于DDP一线、二线治疗组。李成浩等[12]比较了DDP与LBP腹腔灌注化疗的疗效及副反应，结果显示，LBP组的有效率高于DDP组；LBP组无进展生存时间及1年生存率均高于DDP组；在不良反应方面，两组患者的白细胞下降、血红蛋白下降、肝功能损伤及胃肠道反应发生率无显著差异，神经毒性、肾功能损伤发生率LBP组低于DDP组，血小板下降发生率LBP组高于DDP组。盛志红[13]、贺敏[14]、许鸿雁[15]报道了DDP与LBP胸腔灌注治疗MPE和心包积液的研究，提示LBP的疗效及毒副作用均优于传统药物DDP。

可见，LBP单药体腔灌注治疗恶性体腔积液疗效肯定，较DDP单药疗效更佳，对于既往接受过其他铂类灌注治疗的患者也有很好的疗效，且不良反应较轻、耐受性较好。

2.2 洛铂联合给药方案

2.2.1 洛铂单药与联合给药比较 黎鹏等[16]将58例合并MPE的晚期恶性肿瘤（其中肺癌28例，乳腺癌13例，卵巢癌与胸膜间皮瘤各6例，淋巴癌3例，食道癌2例）患者随机分为对照组和治疗组，在胸腔置管、充分引流的基础上，对照组单独采用LBP（40 mg·m-2溶于0.5% NaCl 50 mL）胸腔灌注治疗，治疗组采用重组人p53腺病毒注射液与LBP联合给药治疗，治疗组的LBP给药方法同对照组。结果显示，对照组和治疗组的总有效率分别为89.7%与96.6%，后者疗效显著优于前者。黄河等[17]在涉及LBP单药和联合给药治疗60例MPE患者的对比研究中，对照组给予胸腔灌注LBP，观察组在对照组的基础上联合IL-2和凝血酶胸腔灌注。结果显示，观察组的总有效率（76.7%）明显高于对照组（46.7%）；观察组的生活质量改善率（83.3%）也明显优于对照组（60.0%）；观察组的毒副反应显著少于对照组（P＜0.05）。提示，LBP联合其他药物用于MPE患者体腔灌注治疗安全有效。

2.2.2 洛铂联合紫杉类药物 目前，铂类药物联合紫杉类是晚期卵巢癌的一线化疗方案，针对晚期卵巢癌引起的腹腔积液，国内有学者开展了LBP联合紫杉类药物的临床研究。殷晓颖[18]对32例晚期卵巢癌合并腹水患者进行腹腔化疗，腹腔穿刺置管引流积液后，d1静滴紫杉醇135 mg·m-2，d2 LBP 30 mg·m-2加入500 mL生理盐水温热后腹腔灌注，28 d一个疗程。2个疗程后评价疗效显示，总有效率为93.8%；生活质量改善率为96.9%；不良反应为骨髓抑制和轻微的消化道反应。提示，紫杉醇静滴联合LBP腹腔化疗治疗晚期卵巢癌恶性腹水疗效较好，毒副反应少。黄一华等[19]也采用紫杉醇静滴联合LBP腹腔灌注方案对42例卵巢癌患者进行治疗，结果表明LBP腹腔灌注化疗具有腹腔局部药物浓度高、疗效好、副作用少的优点。王婷婷等[20]采用LBP联合多西他赛治疗复发转移性卵巢癌，35例患者均行腹腔置管术，充分引流积液后，化疗d1腹腔灌注50 mg LBP ＋100 mL 5% 葡萄糖注射液＋2 000 mL生理盐水，d2 静滴75 mg·m-2多西他赛，4周一个疗程。2个疗程后疗效结果显示，总有效率为48.6%，疾病控制率为80%，表明LBP联合多西他赛治疗复发转移性卵巢癌近期疗效高、无显著毒副反应，值得临床推广使用。张淑芳等[21]也采用LBP腹腔灌注联合多西他赛静滴治疗复发转移性卵巢癌，结果显示总有效率（57.14%）显著高于单纯LBP静脉注射组（21.43%），毒副反应也较单纯LBP静脉注射组轻。

2.2.3 洛铂联合恩度 翟立广等[22]在涉及恩度联合LBP腔内灌注治疗顽固性恶性胸腹腔积液患者的研究中发现，接受恩度联合LBP胸腹腔灌注治疗的患者总有效率为68.57%；生活质量改善率为74.28%；不良反应主要有骨髓抑制、恶心呕吐及乏力。李莉等[23]也报道了采用恩度联合LBP心包灌注治疗恶性心包积液的疗效，结果显示有效率为100%，治疗后患者的生活质量明显改善，生存期延长，且毒副反应轻微、安全性高。提示，LBP联合恩度用于体腔灌注化疗有较好的疗效。

2.2.4 洛铂联合其他药物 周洋等[24]对艾迪注射液联合LBP治疗NSCLC伴恶性胸腔积液进行了临床研究，60例患者随机分为对照组（30例）和观察组（30例），胸腔穿刺置管充分引流积液后，对照组将LBP 30 mg·m-2加入生理盐水50mL胸腔灌注，每周1次，2次为一个疗程，最多用药4次，观察组在对照组的基础上给予艾迪注射液100 mL＋5%葡萄糖500 mL静滴，一天1次，连用1个月。结果显示，观察组和对照组的有效率分别为66.7%、43.3%；生活质量改善率分别为76.7%、53.5%；主要不良反应为骨髓抑制和胸痛，观察组的发生率显著低于对照组，且存在轻微的胃肠道反应、神经毒性及肾毒性，两组差异不明显。提示，LBP联合艾迪注射液治疗NSCLC伴恶性胸腔积液疗效较好、生活质量改善情况好。张丽等[25]采用五味子多糖联合LBP治疗肺癌伴胸腔积液，结果显示LBP＋五味子多糖组（77.5%）的疗效显著高于LBP组（55.0%）和五味子多糖组（52.5%）。齐瑾等[26]报道的采用LBP灌注联合替吉奥治疗晚期胃癌合并腹水的临床研究显示，有效率为40.0%，疾病控制率为83.3%。贺敏[27]报道的LBP联合香菇多糖胸腔灌注治疗MPE的研究显示，其有效率和生活质量改善率均优于DDP对照组。LBP与DDP联合其他药物（恩度、多西他赛、紫杉醇）灌注治疗胸腹腔积液的比较研究[28-30]提示，LBP的疗效与DDP相似，LBP的不良反应较轻。

2.3 洛铂联合热疗

刘苇等[31]对LBP联合局部热疗胸腔灌注治疗MPE进行了研究，46例MPE患者随机分为对照组和治疗组，胸腔置管引流胸水后，对照组用生理盐水稀释LBP 30 mg·m-2注入胸腔，一周1次，2次一个疗程，治疗组在对照组的基础上给予热疗（采用热疗设备对患者胸腔部位进行加热），一次30 min、一周3次、10次一个疗程。4周后的结果显示，对照组和治疗组总有效率分别为61.3%和84.6%，可见热疗联合胸腔灌注化疗治疗MPE有协同作用。文津明等[32]则对LBP联合恩度热灌注治疗MPE进行了研究，60例MPE患者随机分为对照组和观察组，患者胸腔置管充分引流胸水后进行循环热疗，在此基础上，对照组胸腔注入LBP 30 mg·m-2，观察组胸腔注入LBP 30 mg·m-2＋恩度30 mg。结果显示，观察组（83.3%）的有效率显著高于对照组（70.0%）；不良反应有骨髓抑制、恶心呕吐、乏力，两组不良反应发生率无统计学差异。表明，LBP联合恩度热灌注治疗MPE较LBP单药联合热灌注疗效更佳。邢雪花等[33]对LBP和DDP联合热疗治疗恶性腹水的疗效进行了比较，结果表明LBP组的有效率和生活质量改善率明显高于DDP组、毒副作用显著低于DDP组。提示，LBP腹腔灌注化疗联合热疗治疗恶性腹水疗效较DDP好，能改善患者生存质量、延长生存期。

热疗是作为一种辅助疗法，联合LBP体腔灌注化疗起到了很好的协同作用，较单纯的给药化疗疗效更理想，安全性也较高。

3 结语

综上所述，LBP（单药、联合用药、联合热疗）灌注治疗恶性胸腔、腹腔、心包腔积液疗效显著。LBP较传统DDP方案疗效相当或更高，且安全性较高、耐受性更好。对于既往接受过其他铂类药物灌注治疗的患者也有较好的疗效。含LBP方案有望成为体腔灌注化疗的新选择。

但由于LBP目前仅在我国上市，尤其对体腔灌注化疗的应用才刚刚起步，因此下一步需要加强临床研究，以期获得更充分的循证医学证据来进一步证实LBP在体腔灌注化疗中的安全性和有效性，为临床合理用药提供科学依据。

[参 考 文 献]

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Research Progress in the New Antitumor Drug Lobaplatin for Body Cavity Perfusion Chemotherapy

HE Dawei1, SUI Donghu2, LIU Xiaokun1, WU Qiang3
( 1.The Registration Department, Hainan Changan International Pharmaceutical Co.,Ltd., Haikou 570314, China; 2. Department of Medicine,Guizhou Yibai Pharmaceutical Co.,Ltd., Guiyang 550008, China; 3. Department of Gynecological Oncology, Jiangsu Cancer Hospital, Cancer Hospital Affliated to Nanjing Medical University, Nanjing 210009, China)

As the third generation platinum drug, lobaplatin is safe and effective for intracavitary instillation, compared with cisplatin, and having safety and tolerability than cisplatin. For those who had received prior platinum-body cavity infusion chemotherapy, lobaplatin is also effective, with mild adverse reactions. Lobaplatin is the ideal drug for intracavitary instillation. The new progresses of clinical studies for intracavitary instillation on malignant pleuroperitoneal cavity hydrops were reviewed.

lobaplatin; malignant pleuroperitoneal; intracavitary instillation

R979.1

A

1001-5094（2014）12-0892-05

接受日期：2014-11-12

*通讯作者：隋东虎，医学博士，副教授；

研究方向：药物临床试验；

Tel：0851-4716859；E-mail：suidonghu@sohu.com

**通讯作者：吴强，主任医师，教授；

研究方向：妇科恶性肿瘤的综合治疗；

Tel：025-83284670；E-mail：qiangw88@126.com