乳腺癌分子靶向治疗的研究进展

苏乌云，木其尔，齐 慧(综述)，刘彩霞(审校)

(1.内蒙古医科大学附属医院肿瘤内科，呼和浩特 010050； 2.呼和浩特市第一医院急诊科，呼和浩特 010000)

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年新发乳腺癌病例约为138万，约46万死于乳腺癌，2008年中国女性乳腺癌发病率为21.6/10万，死亡率为5.7/10万，而中国是乳腺癌发病率增长速度最快的国家之一,大城市近10余年的上升幅度达到20%～30%[1]。随着乳腺癌分子分型的日趋完善，规范化诊断及治疗技术逐步开展，个体化、综合治疗广泛应用于临床。现就乳腺癌分子靶向药物的研究进展予以综述。

1 作用于原癌基因人类表皮生长因子受体2基因靶点的药物

1.1曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是全球第一个以人类表皮生长因子受体2(human epidermalgrowth factor receptor-2,HER2)为靶点的靶向治疗药物。含曲妥珠单抗的治疗方案改变了早期HER2阳性乳腺癌患者的预后，也改变了这类患者的治疗策略，同样也是HER2阳性复发转移性乳腺癌患者一线治疗及疾病进展后的标准方案[1]。5项大型临床研究(NSABP B-31试验、NCCTG N9831试验、HERA试验、BCIRG 006试验和FINher试验)共入组超过13 000例患者，结果显示，曲妥珠单抗辅助治疗1年可使乳腺癌复发相对风险减少46%～52%，死亡相对风险减少约33%[2-5]。2012年欧洲临床肿瘤学会年会会议研究者报道了HERA试验中位随访8年的数据显示，1年组较观察组有持续的无病生存期显著获益[6]。

NOAH和GeparQuattro[7-8]临床试验表明，曲妥珠单抗联合化疗的新辅助治疗与仅用化疗比较，对HER2阳性的乳腺癌患者有较高的病理完全缓解(pathological complete remission，pCR)率。GeparQuinto研究[9]显示，含曲妥珠单抗组患者的pCR率显著优于含拉帕替尼组[ypTO，指原发肿瘤和淋巴结病理完全；OR=0.68，P=0.04]。在HER2阳性复发转移性乳腺癌治疗中，曲妥珠单抗+紫杉醇、曲妥珠单抗+多西他赛、曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨和曲妥珠单抗+芳香化酶抑制剂等研究发现，常规化疗或芳香化酶抑制剂的基础上加用曲妥珠单抗不但可改善客观缓解率和中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)，而且可延长总生存期[10-13]。在含曲妥珠单抗方案治疗后进展的HER2阳性转移乳腺癌患者中，GBG-26/BIG03-05研究[14]表明，与卡培他滨单药相比，联合使用曲妥珠单抗+卡培他滨可提高客观缓解率，延长疾病进展时间。

1.2帕妥珠单抗 帕妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，能阻断其他的HER家族成员。Gianni等[15]对于局部进展期、炎性或HER2阳性乳腺癌的417例妇女进行12周曲妥珠单抗和多西他赛的辅助治疗，或帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛，或帕妥珠单抗+曲妥珠单抗未接受化疗，三药联合的46%获益，接受常规治疗的29%获益，只接受单抗未接受化疗的17%获益，接受帕妥珠单抗和化疗的24%获益。CLEOPATRA试验[16]入组808例复发转移性HER2阳性乳腺癌患者，随机分为帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛(THP)联合治疗组和曲妥珠单抗+多西他赛(TH)与安慰剂联合治疗组，结果THP组中位PFS为18.7个月，TH组为12.4个月，该方案有可能成为HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗新选择。

1.3曲妥珠单抗美登醇复合物 曲妥珠单抗美登醇复合物(trastuzumab-DM1，T-DM1)是一种由曲妥珠单抗和细胞毒药物美登醇偶联的药物，其中曲妥珠单抗充当制导装置，将具有细胞毒性的美登醇传递到HER2阳性的癌细胞上，发挥“生物导弹”的作用，从而产生更好的杀伤效果。Hurvitz等[17]研究未接受HER2阳性的转移性乳腺癌或复发性局部晚期乳腺癌患者(n=137)，分别接受曲妥珠单抗联合多西他赛(HT组；n=70)或T-DM1(T-DM1组；n=67)一线治疗，直至病情进展或毒性无法耐受。结果HT组PFS为9.2个月，T-DM1组为14.2个月；HT组客观缓解率为58.0%，T-DM1为64.2%。与HT相比，T-DM1的安全性较好，≥3级不良事件较少。

EMILIA临床试验[18]纳入991例患者，比较T-DM1与卡倍他滨和拉帕替尼标准二线方案治疗之前使用过曲妥珠单抗和紫杉类治疗进展的HER2阳性转移性乳腺癌，结果T-DM1组和标准治疗组的中位随访期分别为12.9和12.4个月,中位PFS分别为9.6和6.4个月，差异有统计学意义。T-DM1的理念就是精准化疗，直接传递化疗药物到靶细胞。这是治疗转移性HER2阳性乳腺癌的新选择，应该成为标准治疗的一部分。

1.4拉帕替尼 拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可以同时作用于表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)与HER2，在体外对HER2过表达乳腺癌细胞系的生长抑制作用显著，可进入细胞内直接阻断EGFR的磷酸激酶活性，另外可通过血脑屏障，有效地治疗脑转移。Blackwell等[19]探讨两种靶向药物(曲妥珠单抗和拉帕替尼)联合用于一线治疗后进展HER2阳性乳腺癌的最大型研究，结果显示，与拉帕替尼单药组相比，拉帕替尼联合曲妥珠单抗组的中位PFS显著延长(2.8个月 vs 1.9个月，P=0.008)，临床获益率显著提高(24.7% vs 12.4%，P=0.010)，总生存期有显著改善的趋势(11.9个月 vs 9.0个月，P=0.106)。双靶向治疗成为国际热点。NSABP[20]研究化疗联合曲妥珠单抗、拉帕替尼或两者合用新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的疗效，两项研究均提示双靶向药物较单靶向药物后pCR率显著增高。

1.5来那替尼 来那替尼是继拉帕替尼之后针对HER2和HER1多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，是一种不可逆的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂。一项Ⅱ期研究[21]评估来那替尼+曲妥珠单抗治疗HER2阳性进展性乳腺癌的疗效，一组(n=66)预先接受过曲妥珠单抗治疗，另一组(n=70)没有。两组受试者都服用来那替尼，结果显示，来那替尼+曲妥珠单抗治疗组的PFS为59%，而来那替尼单一用药组的PFS为78%，中位PFS分别为22.3周和39.6周。反应率在来那替尼+曲妥珠单抗组为24%，来那替尼单药组为56%。来那替尼的问世无疑为乳腺癌的治疗又增添了新手段，但该药物仍处于临床研究阶段，疗效如何，拭目以待。

2 作用于血管内皮生长因子靶点的药物

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在肿瘤生长、生存、进展及转移过程中发挥着重要的作用，可促进内皮细胞增殖、迁移和新生血管生成。VEGF抑制剂可通过破坏肿瘤的血管形成来间接地杀死肿瘤，所以与化疗药物联合应用能提高疗效。

2.1贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是VEGFA亚型的重组人源化单克隆抗体，是特异性地与VEGF结合并阻断其生物效应的抗体。RIBBON-1研究[22]是一线用于HER2阴性局部复发或转移性乳腺癌的临床试验，1237例患者随机以2∶1分为化疗联合贝伐珠单抗组和化疗联合安慰剂组，化疗药物包括紫杉/蒽环类为基础的联合化疗以及卡培他滨，结果显示，联合贝伐珠单抗后乳腺癌患者的PFS有延长，但总生存期不获益。RIBBON-2研究[23]是一项化疗联合或不联合贝伐珠单抗二线治疗HER2阴性局部复发或转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验，结果贝伐珠单抗联合化疗组较安慰剂组延长了中位PFS，但总生存期不获益，且严重不良反应事件的发生率随之增加，因此于2011年11月美国食品药品管理局撤销了其用于乳腺癌治疗的批准。

2.2舒尼替尼 舒尼替尼是血管内皮生长因子受体、血小板生长因子受体、干细胞因子受体、Fms样酪氨酸激酶3等多个受体的酪氨酸激酶活性抑制剂，通过特异性阻断这些信号通路达到抗肿瘤作用。

Robert等[24]的Ⅲ期临床试验将舒尼替尼与贝伐珠单抗联合紫杉醇一线治疗HER-2阴性转移性乳腺癌，A组(n=242)紫杉醇+舒尼替尼；B组(n=243)紫杉醇+贝伐珠单抗。结果显示平均PSF，A组7.4个月，B组9.2个月，总的生存率A组79%，B组87%，结论为舒尼替尼联合紫杉醇的临床效应不如联合贝伐珠单抗。关于舒尼替尼治疗晚期转移性乳腺癌的策略需要更多的临床试验及不同的用药方案和剂量进一步证实。

2.3索拉非尼 索拉非尼是另一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在抑制血管内皮生长因子受体和血小板生长因子受体的同时，还抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。Baselga等[25]研究索拉非尼联合卡培他滨对比安慰剂加卡培他滨治疗晚期或转移性HER2阴性乳腺癌，结果索拉非尼联合卡培他滨可以改善PFS。Gradishar等[26]研究索拉非尼联合紫杉醇一线治疗HER2阴性转移性乳腺癌的结果显示，索拉非尼组与安慰剂组对比提高了客观缓解率(67% vs 54%)，但未明显延长PFS与总生存期。最新一项160例ⅡB期临床研究，索拉非尼+吉西他滨或卡培他滨用于贝伐珠单抗治疗期间或之后进展的HER-2阴性转移性乳腺癌，结果PFS改善的临床意义虽小(3.4个月 vs 2.7个月，RR=0.65，P=0.02),但是具有统计学意义，还有待于进一步的临床研究[27]。

2.4达沙替尼 达沙替尼是一种多重酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制肿瘤细胞增殖和转移活性，且基因表达谱显示基底细胞样型乳腺癌可能对达沙替尼治疗敏感。Finn等[28]报道了达沙替尼选择性抑制生长的基底型三阴性乳腺癌细胞系体外生长。

3 作用于EGFR靶点的药物

3.1吉非替尼 吉非替尼是强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对内分泌治疗耐药的乳腺癌细胞系中EGFR表达水平上升。Osborne等[29]研究，对他莫昔芬治疗后转移或复发的乳腺癌患者，吉非替尼联合他莫昔芬组临床获益率高于他莫昔芬联合安慰剂组(50.5% vs 45.5%)。一项181例雌激素受体阴性浸润性乳腺癌患者研究显示，表柔比星/环磷酰胺联合吉非替尼组与安慰剂组pCR率分别为17%、12%，亚组分析三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌的pCR率比较差异有统计学意义(P=0.03)，显示了吉非替尼在乳腺癌中的应用前景[30]。

3.2厄洛替尼 厄洛替尼是另一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂。单药治疗进展或转移性乳腺癌效果不佳。Montagna等[31]对HER2阴性转移性乳腺癌联合贝伐珠单抗和厄洛替尼的节律性化疗，结果显示卡培他滨联合环磷酰胺基础上加用厄洛替尼及贝伐珠单抗，临床获益率为75%，中位进展时间为43周。一项体外研究显示，厄洛替尼对炎性乳腺癌有较强的抑制作用，为炎性乳腺癌的治疗提供了新方法[32]。

3.3西妥昔单抗 西妥昔单抗是第一个获准上市的特异性针对EGFR的免疫球蛋白G1单克隆抗体,能与EGFR的配体结合域结合，从而阻断下游信号转导通路。在治疗三阴性转移性乳腺癌中，TBCRC 001研究证实西妥昔单抗联合卡铂客观缓解率和临床受益率分别为18%和27%[33]。Baselga等[34]研究显示,西妥昔单抗联合或不联合顺铂治疗乳腺癌的客观缓解率为20%和10.3%，该研究首次证明了EGFR是乳腺癌治疗的一个靶点。

4 作用于其他靶点的药物

4.1哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B下游重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，受HER家族生长因子、胰岛素生长因子及Ras的激活与调节，Ser/Thr蛋白激酶可促进乳腺癌细胞存活及对曲妥珠单抗和他莫昔芬的抗性，雷帕霉素及其类似物以mTOR通路为靶点，阻断其下游信号使细胞周期停留在G1期，因此，以磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B为靶点的mTOR竞争物可提高乳腺癌治疗效果。GINECO[35]和BDLERO-2[36]研究结果显示，他莫昔芬或依西美坦联合依维莫司可改善乳腺癌患者的内分泌耐药，因此2012年7月美国食品药品管理局批准依维莫司的适应证扩大至治疗激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌绝经后女性患者。

4.2多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1(poly adenosine two phosphate ribose polymerase 1，PARP1)在大量DNA损伤后DNA单链断裂的修复中发挥重要作用，PARP1蛋白是肿瘤细胞核中含量最丰富的蛋白。该蛋白在修复断裂单链DNA中发挥着重要作用。抑制PARP1蛋白可使断裂单链一直处于未修复状态，并进一步造成令肿瘤细胞难以修复的双链断裂，从而导致肿瘤细胞死亡。应用PARP抑制剂治疗转移性三阴性乳腺癌的依据在于该药能够增强化疗诱导的DNA损伤。PARP抑制剂包括AZD228(olaparib)、BSI-201(iniparib)、AG14699、ABT888(veliparib)、INO1001、BMN673、MK4827等。Tutt等[37]研究证实，PARP抑制剂用于治疗乳腺癌易患基因1/2突变的三阴性乳腺癌，可提高客观缓解率并延长患者总生存期和PFS。

4.3热激蛋白90抑制剂 热激蛋白90是抗肿瘤药物作用的新靶点,其抑制剂通过破坏体内蛋白的结构和降解过程起到抗肿瘤的作用。一项Ⅱ期临床研究结果显示，热激蛋白90抑制剂联合曲妥珠单抗对HER2阳性转移性乳腺癌的反应率为24%，总临床获益率达57%[38]。

5 小 结

近年来分子靶向药物的问世为肿瘤治疗带来了革命性进展，化疗联合分子靶向治疗已使肿瘤治疗的效果得到大幅提升，也正在改变乳腺癌传统的治疗模式。由于分子靶向治疗特异性较强，不良反应相对较小，因此受到越来越多的关注。但是，靶向药物单药治疗有效率不高，且价钱昂贵，与化疗药物联合或靶向药物之间的联合应用的机制、有效性、安全性还有待进一步临床试验，同时如何克服其耐药的研究也是热点，期待有更多乳腺癌患者从靶向治疗中获益。

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