子宫颈癌新辅助化疗的研究进展

王 丹(综述)，苏亦平(审校)

(南京医科大学附属南京妇幼保健院妇科，南京 210004)

子宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤，居女性恶性肿瘤第二位。病因学研究表明，子宫颈癌与人乳头瘤病毒感染高度相关，其发病是一个渐趋转变的过程，通常需要5～10年的时间[1-2]。

子宫颈癌的传统治疗方法以手术和放疗为主。过去认为子宫颈癌属于对化疗药物不敏感的肿瘤，仅在晚期及复发肿瘤的患者中将化疗作为综合治疗的一部分。1982年Frei首次提出了新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NACT)定义，是指在子宫颈癌患者于手术前或化疗前行2～3个疗程的先期化疗，目的是消灭微小转移灶，还可以缩小肿瘤体积和范围，提高手术或放疗效果[3]。

研究表明子宫颈癌局部肿瘤体积越大，其所伴随的危险因素也会相应增加[4]；对于肿瘤直径>4 cm的Ⅰb2～Ⅱa2及Ⅱb期患者，直接手术或放疗或手术后放疗远期效果均不太理想,NACT则主要应用于该类患者[5]。NACT可以缩小肿瘤体积、降低淋巴结阳性率，从而最大限度地减少术后放疗或放化疗的需要[6]。Hwang等[7]认为，NACT后生存率提高可能与化疗后肿瘤负荷减少，复发比例降低等因素有关。

1 NACT的概念

子宫颈癌NACT主要应用于局部晚期子宫颈癌，即针对一组具有预后不良因素的高危子宫颈癌所提出的治疗策略(广义包括子宫颈癌Ⅰb2～Ⅳa期，狭义指局部肿瘤直径≥4 cm的早期子宫颈癌)[3]；此类子宫颈癌局部肿瘤不易控制，容易发生淋巴或远处转移，预后差，5年生存率低。

子宫颈癌NACT的目的：①缩小局部肿瘤，减轻子宫旁浸润程度，创造手术机会，有利于手术切除；②化疗药物可增强肿瘤细胞对放疗的敏感性，起到放疗增敏剂的作用；③消灭微小转移灶，减少复发和转移的可能，改善预后；④使肿瘤细胞活力降低，减少手术中播散及术后转移。

2 NACT的用药方案

关于NACT的用药方案、周期及化疗间隔，目前尚无统一的标准。在各种化疗药物中，常用的有顺铂、异环磷酰胺、博来霉素、紫杉醇、卡铂、氟尿嘧啶、长春新碱、丝裂霉素等，对子宫颈癌都具有一定的疗效。晚期肿瘤若发生广泛转移，可加用拓扑替康、吉西他滨等药物。常用的化疗方案主要是以铂类为基础的联合方案，有研究表明，以顺铂为基础的同步放、化疗可提高子宫颈癌患者的生存率[8]。顺铂是治疗子宫颈癌应用最广和比较有效的药物，它具有化疗药物及放射增敏剂的双重作用。

3 给药途径

NACT有静脉和动脉插管两种途径，一般采用静脉全身给药和动脉灌注方式[9]。①静脉给药：通过静脉注射或者静脉滴注化疗药物，达到为放疗增敏及缩小肿瘤的目的；②动脉给药：包括动脉介入(在放疗前，应用动脉穿刺，在X线下将专用导管插入送至两侧子宫动脉上段或其他癌灶供血动脉)、动脉插管(经手术或穿刺针把导管送至有关动脉进行抗癌药物灌注)、动脉栓塞化疗等[10]。静脉给药为最常用的途径；动脉给药是将药物直接注射到肿瘤的营养血管，提高局部药物浓度，降低全身的药物浓度，因此可以提高药物的疗效，降低药物的不良反应。

4 化疗方案

4.1术前NACT 关于子宫颈癌的各项研究中，以术前NACT最引人关注。NACT后再行广泛性手术的提出，使过去的化疗概念有所改变，子宫颈癌的NACT后手术已成为中青年患者治疗方案的发展趋势[11]。常用的术前化疗方案有：①PVB方案：顺铂50 mg/m2、长春新碱1 mg/m2、博来霉素25 mg/m2，3周重复1次；②TP方案：紫杉醇135～175 mg/m2、顺铂60 mg/m2，3周重复1次；③PBM方案：顺铂100 mg/m2、博来霉素15 mg、甲氨蝶呤300 mg/m2，3周重复1次；④BIP方案：顺铂50 mg/m2、博来霉素15 mg/m2、异环磷酰胺1 g/m2，3周重复1次。经动脉介入或静脉化疗均可。通常情况下，用药后2周若有效则行第2个疗程；第2个疗程后10～14 d可行手术；若经过检查后评估化疗无效，则应立即全量放疗。

近年来,大量研究表明术前的NACT可提高手术率，降低局部复发率，提高生存率[12-14]。一项研究将Ⅰb1～Ⅱb子宫颈癌患者分成NACT组和直接手术组，结果显示前者较后者的5年无进展生存期和总生存期有显著改善，由此得出NACT是子宫颈癌患者合理的选择，尤其适用于Ⅰb期及对NACT有反应的患者的结论[15]。Shoji等[16]研究表明，对子宫颈非鳞状细胞癌患者进行NACT是可行的，化疗的毒性反应可以接受。

4.2放疗前NACT 放疗前先行一定疗程的化疗，可减少肿瘤负荷，消灭微小转移灶，通常认为NACT对放疗具有增敏作用。Sardi等[18]及Park等[19]早期的研究提示，NACT的疗效优于单纯放疗。但也有研究报道，放疗前NACT与单纯放疗相比，其生存率未见显著提高[20-21]。因此，放疗前行NACT与单独放疗相比较，能否提高患者的生存率，尚无定论，尚需更多前瞻性研究以进一步评价其作用。

近年来，有学者对评价NACT后放疗的研究资料进行临床荟萃分析，纳入全球范围内2074例患者的18项研究成果，多数患者为Ⅱ～Ⅲ期子宫颈鳞癌患者，应用以顺铂为基础的化疗方案，研究数据认为化疗间隔及顺铂用量是影响放疗前NACT疗效的重要因素[22]。

由于子宫颈癌发病年龄呈年轻化趋势，年轻患者的比例增大，越来越多的患者希望治疗后能保留正常的内分泌功能和性生活，提高治疗后的生活质量，因此为满足这部分患者的要求，在制订治疗计划时，要尽量考虑保留卵巢和阴道的功能。子宫颈癌根治术中行卵巢移位或晚期子宫颈癌根治放疗前行卵巢移位可避免术后放疗对卵巢功能的直接破坏，是保护患者卵巢功能较为有效的方法。NACT主要适用于局部晚期子宫颈癌患者，可以缩小瘤体，降低分期，为手术创造条件，为年轻患者提供宝贵的手术机会和保留卵巢功能的机会，从而更好地保留卵巢功能和性功能,对提高中青年妇女生活质量具有积极的意义。近期文献报道亦有相同观点，其中NACT结合保留生育功能手术的治疗备受关注[23-24]。Maneo等[25]报道了21例Ⅰb1期希望保留生育功能的年轻子宫颈癌患者，结果显示在给予3个疗程NACT后，20例行冷刀子宫颈锥切术及盆腔淋巴结切除术，病理完全缓解率为25%，中位随访时间69个月均未见复发。随访期间，6例受孕。可见NACT的应用亦为子宫颈癌患者提供了宝贵的生育机会。

5 小 结

子宫颈癌NACT在临床分期不同及病理分级不同的患者均可获得较好的近期疗效，尤其是对NACT有反应的和Ⅰb 期的患者。术前NACT可通过提高手术率从而提高患者的生活质量，一般认为对年轻的中晚期子宫颈癌患者，这是一条较合适的治疗途径。有研究表明，NACT后根治性手术的效果较单纯性手术效果好，放疗前行NACT对提高生存率未见显著作用[26]。作为子宫颈癌的多模式治疗方法之一，临床上对NACT的疗效仍有争议，目前NACT仍处于研究试验阶段[27]。还需要更多更有价值的前瞻性、随机临床研究来证实NACT在子宫颈癌治疗中的意义。

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