细胞因子与糖尿病肾病的研究进展

吴佩琪(综述)，许志威(审校)

(1.中山大学中山医学院，广州 510080； 2.中山大学中山医学院病理生理学教研室，广州 510080)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的主要并发症之一，在糖尿病人群中，其发生率为20%～40%[1]。DN的经典定义是尿白蛋白排泄物增加并伴随血压增高，导致肾小球滤过率下降，最后发展到终末期肾衰竭。DN的病理改变为肾小球肥大、细胞外基质积聚、基膜增厚，导致弥漫性或结节性肾小球硬化和肾衰竭[2]。

DN的发病机制十分复杂，近年来研究认为糖代谢紊乱和血流动力学改变是DN发生的基础，而各种生长因子、细胞因子的激活是病变形成的直接机制。各种细胞因子在血糖、晚期糖基化终末产物、蛋白激酶C、血管活性因子以及血流动力学等因素的调控下，相互影响与制约，构成了DN发病过程中复杂的细胞因子网，其中转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)被认为是核心因子[3]。现对已经发现的与DN发病相关的比较重要的一些细胞因子及其作用机制予以综述。

1 内皮素1

内皮素1由内皮细胞合成与分泌，具有强而持久的缩血管作用，可能是DN发病机制中最重要的细胞因子。内皮素1导致DN的机制有：①诱导TGF-β、血管紧张素Ⅱ、血管紧张素转换酶产生，共同使血管收缩、系膜增生、细胞外基质堆积以及肾肥大；②与血小板衍生生长因子、碱性成纤维生长因子和肿瘤坏死因子α等许多生长因子对肾脏的损害有关；③抑制肾脏对水的重吸收、使肾小球滤过率下降、肾系膜增生以及肾小球动脉硬化。另外，Sarafidis等[4]发现，在糖尿病动物模型中选择性阻断内皮素受体可防止肾血管收缩和高滤过，并阻止蛋白尿的进展和肾结构破坏。

2 TGF-β

TGF-β作为一种多潜能生长因子和炎性细胞因子，被认为是DN复杂的细胞因子网络中的核心因子，参与肾脏的免疫调节和纤维变性。高糖和糖基化产物均可使肾内细胞TGF-β1信使RNA水平升高，TGF-β正常表达时能调节组织的损伤修复，而过量生成则导致组织慢性纤维化。在人类以TGF-β1为主，目前研究表明TGF-β1可能主要通过以下三种途径参与DN的发病。

2.1TGF-V使细胞外基质积聚 Valladare-Salgado等[5]发现，TGF-β1可刺激细胞外基质的大量分泌(如Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白等)并促进后者沉积，同时又通过抑制基质蛋白降解酶来抑制其降解，导致肾组织硬化，加速DN的进展，TGF-β1中和抗体则能阻止该病理过程。

2.2TGF-β1可直接诱导肾脏间质纤维化 TGF-β1能促进Ⅰ型胶原的合成，而Ⅰ型胶原是稳定间叶细胞表型的重要因素，直接诱导肾脏间质纤维化。TGF-β1是基膜形成的必需因子，但其含量超过阈值会导致基膜的形成不连续，这种不连续性则会使TGF-β1表达进一步增加。通过这种正反馈过程，加强了TGF-β1直接诱导肾脏间质纤维化的作用[6]。

2.3TGF-β1可诱导足细胞凋亡 TGF-β1可激活p38和上调Smad7，p38的激活使细胞凋亡过程中的关键酶——胱天蛋白酶23活性增加，Smad7的上调可抑制抗凋亡因子——核因子κB的活性，从而诱导足细胞凋亡，使DN患者肾单位的足细胞数量和密度显著下降[7]。

3 结缔组织生长因子

TGF-β通过诱导下游的结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)来促进细胞增生分化和细胞外基质沉积，在DN的发生、发展过程中起重要作用。Thomson等[8]发现，DN患者在整个病程中均能检测到肾组织中过量表达的CTGF。Mason[9]认为CTGF在DN中的作用机制可能为：①通过上调系膜细胞纤维连接蛋白和酶原激活物抑制剂1的表达，促进系膜细胞外基质的形成并抑制其降解；②与足细胞损伤和数量减少密切相关；③与肾小管基膜增厚相关。

4 肿瘤坏死因子α

研究发现，在DN状态下血清肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平升高，其水平随病情进展而升高[10]，因此高水平的TNF-α可能是DN的发病机制之一，TNF-α水平的升高提示发生DN的可能性增加。陈志刚等[11]认为，TNF-α导致DN的机制有：①使肾脏固有细胞增殖，并刺激其表达黏附分子、细胞外基质和其他炎性介质，直接导致肾脏系膜细胞损伤；②诱导细胞黏附分子的分泌，刺激多形核白细胞的黏附作用，并促进基因转录，从而引起自身水平的升高；③与白细胞介素(interleukin,IL)6在破坏胰岛素β细胞方面可能存在协同作用。两者共同促进血管内皮细胞和系膜细胞增生，细胞外基质合成增加，降解减少，最终导致肾小球硬化。

5 IL-6和IL-18

IL-6通过促进炎性细胞因子的合成与释放来促使细胞黏附分子表达，使炎性细胞聚集、黏附，并增强微循环血管通透性，损伤肾小球组织。它还刺激氧自由基生成和过氧化脂质代谢产物增加，从而损伤细胞内膜和基膜，产生蛋白尿，致使糖尿病病情恶化以及DN的发生[12]。

IL-18能够增强自然杀伤细胞的细胞毒活性、促使T细胞增殖并诱导细胞因子产生，是自身免疫性疾病的重要因子。Mahmoud等[13]发现，IL-18促进肾小球系膜细胞增殖和炎性因子产生，并促使炎性细胞积聚于肾小球内、加速肾小球损伤。李旭光等[14]的研究提示，DN的发生、疾病严重程度与IL-18有关，因此其水平可作为判断DN患者病情变化的指标之一。

6 核因子κB

核因子κB是一种重要的核转录因子，参与调控免疫、炎症和细胞增殖分化等多种过程。李建英等[15]发现，DN早期患者存在核因子κB信号转导途径的激活和持续高表达。Devalaj等[16]认为，核因子κB是一个具有多重效应的炎性转录因子，其活化可促进肾组织单核、巨噬细胞浸润，引起组织炎症及纤维化，显著损伤肾间质。因此，激动后的核因子κB在DN的整个进展过程中可能是关键因素。另外，有研究发现晚期糖基化终末产物是糖尿病并发症的重要相关因子，其与相应受体结合后能激活细胞内的转录因子核因子κB，导致细胞间黏附分子1等释放，从而参与DN的发生、发展[17]。

7 血管内皮生长因子

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一种作用于血管内皮细胞的丝裂原，高血糖、晚期糖基化终末产物、TGF-β等均可上调VEGF[18]。VEGF参与DN发病的机制有：①刺激血管内皮细胞增殖和分化，增加其通透性，使大量血浆蛋白漏出，促进蛋白尿的产生；②促进成纤维细胞和上皮细胞等的增生并促使肾小球和肾小管细胞肥大；③促进胶原生成，导致细胞外基质增厚；④促进肾小球基膜增厚和纤维化。这些都在肾脏微血管变化中起到了重要的作用[19]。

8 肝细胞生长因子

肝细胞生长因子作为一种诱导、调节和抗纤维化的因子，可调节肾小管间质病变中的各个环节，对肾脏起保护作用，防止肾脏纤维化。中期因子与肝细胞生长因子是一对损伤与抗损伤因子，在DN早期肝细胞生长因子分泌增加，抑制TGF-β1产生，从而产生肾脏保护作用，但随着中期因子表达增多，TGF-β1水平占优势，又会抑制肝细胞生长因子产生，抗纤维化作用减弱，从而导致DN的进展[20]。王薇等[21]发现，血糖控制欠佳会使血清肝细胞生长因子水平降低，而DN发生过程中肝细胞生长因子与肾组织纤维化的进展密切相关，因此在肾脏病变早期就应用肝细胞生长因子进行治疗，很可能延缓病变进展并降低DN的发生率。目前有关肝细胞生长因子的研究尚处于起步阶段，但随着研究的逐渐深入，肝细胞生长因子对肾脏的保护作用和相关机制将会更加明确，很可能成为临床上治疗DN的崭新途径。

9 展 望

DN作为糖尿病的主要并发症之一，其发病机制复杂，其中细胞因子网络调控是DN发病过程中的重要环节。在高血糖、晚期糖基化终末产物和血流动力学变化等因素的作用下，部分细胞因子激活，而被激活的细胞因子又可激活或者抑制其他细胞因子，构成了复杂的细胞因子网络。例如内皮素1可诱导TGF-β的产生，而TGF-β在诱导和激活VEGF的同时又抑制了核因子κB的活性并降低血清肝细胞生长因子水平。TGF-β功能多种多样，在该网络中起到了“承上启下”的作用，故被视为该网络的核心因子，与其他各种细胞因子共同促进DN的发生、发展。

随着研究的不断深入，人们对细胞因子在DN的发病机制中的作用的认识更为深入，为DN的早期诊断和治疗积累了大量的理论基础。例如血清IL-18水平的测定可能成为诊断DN的手段，而抗TGF-β抗体、内皮素受体A阻断剂等有可能作为潜在治疗药物。肝细胞生长因子等细胞因子也有可能成为DN治疗研究的新的靶点。细胞因子网络的相关研究为DN的预防和个体化药物治疗开辟了新途径和新方向，有利于阻止或延缓DN的发生与发展，提高糖尿病患者的生活质量，给DN患者带来福音。

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