阿尔茨海默病的多模态影像学研究进展

吴应行(综述)，陈自谦(审校)

(1.福建医科大学福总临床医学院,福州 350025； 2.南京军区福州总医院医学影像中心,福州 350025)

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一种多发于老年人，以进行性认知障碍、行为改变和记忆能力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，且发病率较高，占老年性痴呆的60%左右[1]。AD患者的平均生存期只有5.5年，它是继肿瘤及心、脑血管疾病之后又一威胁老年人生命的第四杀手[2]。AD的主要病理特征是淀粉样蛋白沉积、神经纤维缠结和老年斑的形成等，它们损伤神经元的形态、结构及功能。目前，对AD的发病机制尚不完全清楚，也缺乏早期诊断的可靠指标，AD的临床诊断主要依靠神经心理学检查，确诊则需要靠尸检病理学检测。随着医学影像学的不断发展，多模态影像技术对AD的早期诊断提出了新的希望，该文就多模态影像技术对AD的研究进展予以综述。

1 AD的结构影像学

结构磁共振成像(structural MRI，sMRI)是一种最常用的反映大脑结构改变的影像技术，许多对微小结构变化敏感的磁共振序列可以显示AD的病理变化，其高分辨率及安全性，使sMRI在AD的早期诊断中发挥重要作用。sMRI能够测量AD受累脑区由于神经元的丢失及树突的去树枝状改变引起的脑萎缩改变。目前针对AD的结构影像学研究多集中在采用sMRI测量内嗅皮质、海马、内侧颞叶边缘系统及杏仁体的体积上，采用的方法有横向测量法和纵向测量法。横向测量法主要采用像素定量法、目测法及体积测量法等，可用于研究不同个体在同一时间内的脑萎缩变化，特别适合对大样本资料进行研究。纵向测量法通常被用来评价疾病进展、测定脑组织萎缩的确切程度[3]。

AD患者sMRI检查主要表现为海马、杏仁体、内嗅皮质及后扣带回等脑区的萎缩，在AD早期阶段即有不同程度的改变。Killiany等[4]研究发现，AD的特征是以内侧颞叶为主的隐匿性的不可逆的萎缩过程，其中，内嗅皮质是最先受累的脑区，随后海马、杏仁体和海马旁回相继受累，边缘系统的后扣带回也早期受累。最近，Karow等[5]研究发现，AD患者内侧颞叶发生了很明显的改变，在轻度认知障碍阶段患者的海马体积减小了20%。除此以外，包括额叶、顶叶和外侧颞叶的脑区也受到负面影响，但相比内侧颞叶而言，这些脑区变化更小和更加多样性[6]。

2 AD的功能影像学

2.1静息态功能磁共振成像 静息态功能磁共振(functional MRI，fMRI)是一种血氧水平依赖功能磁共振成像技术，它能反映静息状态下特定的脑区功能活动或脑组织的血流动力学变化。早在1995年Biswal等[7]就发现了人脑在清醒安静状态下仍然存在着自发神经元活动，从而在脑内产生自发低频震荡现象，此为静息态血氧水平依赖信号产生的基础。静息态是指受试者在安静、闭眼、平躺、放松、静止不动及尽量避免系统思维活动的状态。与任务态fMRI相比，静息态fMRI无需实验任务，尤其适用于临床上不能配合或者无需患者主动参与的多种神经性疾病研究，如老年痴呆、癫痫、精神分裂症等。静息态fMRI局部脑功能分析法可采用低频振幅法和区域一致性法；脑区间功能连接分析可采用独立成分分析、等级聚类分析、主要成分分析和时程相关分析等方法。

2001年，Raichle等[8]在对脑内复杂系统的代谢活性进行研究时，就首次提出了默认网络(default mode network,DMN)的概念,即当大脑处于无任务刺激的静息状态时，脑内仍然存在功能活动，这些功能活动的脑区就构成了一个有组织的网络。随后，大量研究表明，DMN主要脑区包括颞叶、内侧前额叶皮质、扣带回、楔前叶、海马及顶下小叶等[9]。默认网络的功能目前尚未完全阐明，大多数研究认为DMN主要与大脑对内外环境的检测、自我内省及情节记忆的提取等功能密切相关[9]。

正常成年人在静息状态时脑内DMN脑区处于激活状态，而在进行认知任务时，其活性显著减低。Xi等[10]利用静息态fMRI对轻度AD研究发现，轻度AD患者在右侧后扣带回、右侧内侧前额叶腹侧及双侧内侧前额叶背侧的低频振幅显著减低，而无任何脑区的低频振幅升高。Grady等[11]利用fMRI对正常老年人在进行高级认知任务时的DMN的活性程度进行研究，发现其DMN活性降低的程度较正常成年人来说是减弱的，且年龄越大受影响的程度越严重。Benson等[12]早在1983年运用fMRI技术研究AD患者静息状态下大脑糖代谢水平时，首先发现AD患者与认知正常的成年人相比其DMN脑区之间的功能连接性是断裂的。国内He等[13]利用结构MRI及静息态fMRI对AD患者和正常人进行了研究，发现AD患者脑内DMN脑区之间的区域功能连接性显著下降，且随着病情的发展，下降程度不断增大。目前，大量影像学及病理学的研究发现，AD患者β淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ)的水平与老年斑的数量较正常人显著增加[14]，老年斑及Aβ是否会导致DMN发生改变也逐渐成为目前研究的重点。Buckner等[15]利用fMRI对AD患者的DMN分析表明，DMN脑区是脑内最易受到Aβ沉积伤害和代谢异常区域，且早期AD患者脑内Aβ沉积的部位与组成DMN的脑区极其相似。而Adriaanse等[16]利用正电子发射断层显像(positron emission computerized tomography，PET)和静息态fMRI对AD患者和健康正常人的研究发现，DMN的功能连接性与Aβ的沉积没有相关性，是否Aβ的沉积会早于功能连接性的异常还需要做更进一步的纵向研究。

2.2AD的磁共振波谱成像 磁共振波谱(Magnetic resonance spectroscopy，MRS)是利用磁共振现象和化学位移作用对活体内特定的化合物进行检测的一种技术，并可对特定化合物进行代谢检测、生化研究和半定量分析。因人体内1H含量最大，且具有更高的核磁敏感性，临床多采用1H-MRS反映活体组织代谢变化。1H-MRS在AD主要检测的脑内代谢物包括:N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate,NAA)、胆碱、肌酸、肌醇、谷氨酸，MRS可检测各代谢物的水平，并可利用波谱分析软件自动识别并计算各代谢物波峰的曲线下面积的绝对值，然后计算NAA/肌酸、NAA/肌醇、肌醇/肌酸、胆碱/肌酸的比值来反映脑组织的病理改变。由于MRS检查易受多种因素干扰，目前AD的MSR研究大多集中在后扣带回，海马、前额叶及颞叶等脑区[17-18]。

研究发现，AD患者在结构改变之前，MRS检查显示脑内已存在选择性的代谢异常[17]。AD的波谱主要表现为NAA的降低及肌醇的升高。NAA是神经元完整性的标志，其含量的高低可以反映神经元活性的变化及数量的改变，Vemuri等[17]研究发现，AD患者脑内多个脑区存在不同程度的NAA水平降低，可能的机制是神经纤维缠结和老年斑导致大脑皮质萎缩，进而导致皮质神经元减少。Foy等[18]关于海马波谱的研究发现，NAA的下降与AD患者记忆减弱呈正相关。肌醇是神经胶质细胞的标志物，肌醇的升高可以反映神经胶质细胞的增生及磷脂酶的活化，目前大量AD的MRS研究显示肌醇/肌酸升高[19]，并且认为这一变化可以反映AD早期的病理改变。而姚建莉等[20]利用9.4 T磁共振仪研究AD模型小鼠海马MRS时发现实验组NAA显著降低，而肌醇无显著差异，NAA及谷氨酸早期降低可能是早期诊断AD的生物学标识。Westman等[21]将MRI与MRS联合使用来诊断AD，其灵敏度为97%，特异度为94%，比单独使用任何一种方法诊断AD的灵敏度(93%,76%)与特异度(86%，83%)均有所增高。因此，可以预见1H-MRS在AD的早期诊断中将发挥更加重要作用。

2.3AD的弥散张量成像 弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)是在磁共振弥散加权成像技术的基础上发展起来的一种定量分析的MRI技术，DTI可通过提供组织中水分子扩散的变化程度来评估大脑连接的结构完整性。目前DTI常用的主要参数有各向异性分数(fractional anisotropy，FA)、平均扩散系数、FA是反映组织各向异性最敏感的指标，而平均扩散系数则可反映整体的扩散程度。

组织病理学研究显示，AD患者大脑的灰质和白质均受累，其中脑白质受累表现为星形胶质细胞的反应性增生和少突胶质细胞的丢失，导致组织中水分子的扩散方向及程度发生不同程度改变，其DTI的各项参数因此发生改变[22]。Medina等[23]研究表明，AD患者存在额叶、颞叶及顶叶等脑区的白质FA减低，而内囊前后肢及海马无明显著低，同时发现额叶和顶叶白质的平均扩散系数显著升高。Kitamura等[24]最新研究发现，AD患者在钩束、下纵束及下额枕束的DTI参数出现明显异常，主要包括双侧钩束的各向异性分数值显著降低。这表明白质纤维的病理改变可通过DTI定量检测，并可作为一种有价值生物标志物检测AD的病理生理学进程。因此，对于AD的DTI改变有待于国内外学者更进一步的研究。

2.4AD的磁共振灌注成像 磁共振灌注成像是一种脑功能成像技术，可以反映组织内的微血管分布及血流灌注情况，并提供组织血流动力学方面的信息，主要观测指标包括脑血容量、脑血流量、达峰时间及平均通过时间等参数。包括外源性灌注成像技术及动脉自旋标记灌注成像技术(aterial spin lableing，ASL)。Tang等[25]研究表明，AD患者存在扣带回、楔前叶、顶下小叶及内侧前额叶等脑区的灌注较正常人减低。Chen等[26]通过脱氧葡萄糖(fluoradeoxyglucose,FDG)-PET与ASL两种技术对比研究发现，AD患者双侧角回及扣带回在PET上表现为低代谢，而在ASL这些脑区表现为低灌注区，两种技术显示的异常脑区高度重叠，说明这两种技术在显示脑功能代谢损伤程度相同。而且，与单光子发射体层成像及PET相比，磁共振灌注成像具有无辐射、耗时短及方便操作等优点，更适合应用于AD患者脑功能代谢变化的研究。

2.5AD的磁敏感加权成像 磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)是一种利用磁敏感效应来探测体内铁的分布来反映机体的生理及生化过程的MRI技术。目前多采用3D梯度回波序列进行SWI图像采集，该序列获得图像具有层厚薄、高信噪比及高图像质量等优点。SWI序列所得图像包括SWI图像、最大强度投影及相位图，并可使用软件进行定量分析，因此可以较敏感地探测脑内静脉结构及顺磁性物质铁的含量等信息。Perry等[27]研究表明，AD患者在出现病理改变处可以探测到异常存在的铁，且在病理改变处存在铁的结合位点,这就为AD患者神经系统病变区异常沉积脑铁提供了依据。李思瑶等[28]研究发现，与正常对照组相比,AD组双侧海马、苍白球、尾状核、黑质、右侧额叶皮质及左侧壳核SWI相位值降低,差异有统计学意义，AD组左侧壳核的SWI相位值与简易智能量表评分具有最高的相关性,相关系数为0.53,因此认为SWI相位值可作为一种评价AD患者脑内铁沉积异常的敏感而有效的手段，左侧壳核SWI相位值与AD的疾病进展关系密切。

3 AD的代谢影像学成像

PET是一种无创性的脑代谢检查技术,其原理是将放射性核素标记的药物注入人体内，这些药物参与人体的生理、生化及代谢过程，通过在体外探测核素在人体内各部位的浓聚程度来反映人体组织的代谢情况。目前PET常用的放射性核素主要有11C、13N、15O及18F等，而临床使用的PET示踪剂大多可分为血流灌注类、代谢类、受体类和其他类型，其中18F-FDG是目前临床应用最多的示踪剂，可以反映局部组织的氧代谢及葡萄糖代谢率，11C则可以反映体内受体的分布及受体与配体的结合情况[29]。目前用于AD诊断及研究的示踪剂主要有18F-FDG、2-(1-{6-[2-18F-乙基](甲基)氨}-2-萘-乙叉-丙二睛(2-(1-{6-[(2-[F-18]fluoroethyl)(methyl)amino]-2-naphthyl}ethylidene)malononitrile,18F-FDDNP)及2-(4′-N-11C-甲胺基苯)-6-羟基苯并噻唑(2-(4′-(methylamino)phenyl)-6-hydroxybenzothiazole，11C-PIB)。

大脑获取能量的唯一方式是摄取葡萄糖，大脑各部位摄取葡萄糖的不同与病变的程度有关。有研究者应用18F-FDG-PET研究表明，AD患者存在两侧颞顶联合区的对称性葡萄糖代谢减低，且随着AD病情的不断进展，葡萄糖代谢减低则由颞顶叶向大脑其他皮质脑区蔓延[30]。由于AD的典型病理改变是β淀粉样变性和神经纤维缠结，而且这些病理改变会随着AD的进展而出现时间和空间的显著改变，使得目前研究的方向转向寻找AD特异性示踪剂来提高对AD诊断的特异性及敏感性上。18F-FDDNP是一种已知的可以被淀粉样变性斑块和神经纤维缠结特异结合的示踪剂，AD患者病理改变脑区18F-FDDNP会出现不同程度摄取升高。Shin等[31]研究发现，晚期AD患者在前额叶、顶叶、后扣带回、内侧颞叶及外侧颞叶皮质的18F-FDDNP摄取显著升高。最近，Shin等[32]联合使用18F-FDDNP和11C-PIB作为复式示踪剂PET显像对AD患者的研究，发现AD患者在前额叶、外侧顶叶、外侧颞叶及后扣带回两种示踪剂的摄取都显著升高，内侧颞叶对18F-FDDNP摄取升高和对11C-PIB摄取没有明显改变。随着代谢影像学的不断发展，利用复式示踪剂PET显像研究AD的分子代谢改变是新的研究方向，PET显像对AD病理机制研究以及早期诊断将会发挥更加重要的作用。

4 结 语

AD缺乏特异性的临床诊断标准，目前临床只能依靠临床症状及神经心理学检查来对患者做出可疑的诊断。多模态影像学可为AD提供更加全面的大脑结构、功能及代谢改变信息，多种影像技术的联合应用对临床早期AD患者大脑改变的评价将会发挥越来越重要的作用，随着影像学的不断进步及对AD研究的不断深入，多模态影像学在不久的将来对AD做出早期诊断也将有可能逐步实现。

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