维生素D及其类似物在1型糖尿病防治中的应用前景

时超玲(综述)，李社莉(审校)

(延安大学附属医院内分泌科，陕西 延安 716000)

1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)是一种发生于胰岛β细胞的器官特异性自身免疫病，在遗传和环境等因素作用下机体胰岛β细胞大量破坏，导致胰岛素分泌严重缺乏，而有高血糖、高酮血症和酸中毒，并由此引起各种临床表现。发病年龄轻、起病急，且重为其临床特点。随着人们对维生素D骨外作用的认识，维生素D与T1DM之间的关系逐渐引起人们关注，认为其可通过调节免疫、参与炎性反应及调节机体内环境等来保护胰岛功能，从而参与糖代谢过程[1]。这使维生素D及其类似物用于防治T1DM成为可能。

1 T1DM与维生素D

1.1T1DM的发病机制及自然病程 T1DM的发生是某种环境因素作用于遗传易患人群，启动了针对胰岛的特异性自身免疫过程，胰岛功能随着病程进展最终完全丧失。T1DM作为一种自身免疫性疾病，其主要特点是白细胞(尤其是T淋巴细胞、树突细胞)侵袭胰岛，损伤β细胞的功能[2]。T1DM自然病程为遗传易患、环境诱发、胰岛自身免疫、胰岛功能的损伤、临床糖尿病、胰岛功能衰竭。因此，T1DM的防治应该是从出生前开始并贯穿生命始终。

1.2现有T1DM的治疗手段及缺陷 ①胰岛素替代治疗:长期的胰岛素治疗易引起胰岛素敏感性下降、高胰岛素血症及其相关并发症，却无法减慢或停止胰岛β细胞进行性损伤的过程；低血糖风险限制了T1DM血糖波动大的患者的胰岛素使用；胰岛素不能降低过度分泌的胰高血糖素。②胰岛细胞移植：虽可获得较高的成功率，达到停用胰岛素的目的，但经移植的患者可停用胰岛素的时间多数较短暂，需再次移植或继续胰岛素替代治疗；此外，胰岛细胞移植在各个环节上尚存在诸多问题，如胰岛分离技术分化不良，胰岛细胞来源短缺，移植后需长期服用免疫抑制剂，胰岛在受体内不能长期存活且可以导致各种并发症的出现等。③胰岛的植入：虽可使T1DM患者不再依赖胰岛素，但是排斥反应和供体来源不足等原因限制了其临床应用。④理论上干细胞有望成为治愈T1DM的一种手段，临床上虽有小样本的成功的报道，但目前应用干细胞治疗T1DM的方法尚不成熟，其广泛应用于临床仍面临着挑战。⑤胰高血糖素样肽1受体激动剂：实验已证实激动胰高血糖素样肽1受体可抑制胰岛β细胞凋亡，促进其增殖与分化，从而保护β细胞的功能[3]；其联合胰岛素治疗虽可在改善血糖的同时不增加低血糖风险，但目前尚无明确数据证明其治疗T1DM的有效性和安全性。⑥T1DM是一种器官特异性自身免疫性疾病，治疗T1DM的首要措施是消除自身免疫及诱导免疫耐受。目前通过调节免疫防治T1DM的研究包括：动物实验发现，胰腺中白细胞介素(interleaukin，IL)4表达活跃的非肥胖性糖尿病(non-obese diabetic，NOD)小鼠几乎不发生T1DM，将IL-4转染入小鼠树突状细胞可预防T1DM[4]；有研究表明，增强受损胰岛Th2细胞功能可延缓T1DM的进展[5]；还有实验表明，通过干扰或抑制IL-1的分泌可降低T1DM的发病率[6]；目前已有报道，增加调节性T细胞可提高T1DM的疗效[7]；向小鼠过继Th17细胞可诱发T1DM[8]，而使用IL-17阻断剂后可显著缓解T1DM[9-10]；另外，目前研究中的新型免疫抑制剂可预防NOD小鼠发生T1DM[11]，这些实验及研究都说明了从调节免疫方面入手防治T1DM是可行的。低维生素D水平可通过损害自身免疫，促进慢性炎性反应，抑制胰岛素的合成及分泌，加重胰岛素抵抗等机制影响T1DM的发生、发展过程。补充维生素D及其类似物用于辅助防治T1DM成为一种可能。

1.3维生素D对糖代谢的作用 维生素D通过维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)发挥其激素样的生物特性:调节骨代谢、参与免疫炎性反应及糖脂代谢等病理生理过程，被认为是细胞增殖、分化和基因表达的重要调节剂。维生素D对T1DM可能的作用机制如下。

1.3.1抑制炎性反应 维生素D可抑制多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶，使T1DM患者存在的炎性因子生成减少[12]。其发挥抗炎作用的机制可能是通过作用于巨噬细胞、树突状细胞、单核细胞等减少炎性因子的生成及表达；减少炎性细胞及胰岛细胞一氧化氮的过度表达，减少胰岛β细胞凋亡；上调抑制炎症的细胞因子，抑制炎症的发生、发展[13]。

1.3.2调节机体免疫 维生素D可使Th1/Th2因子发生转换，从而抑制细胞免疫，减少T细胞对胰岛β细胞的破坏[13]。动物实验发现，维生素D可升高CD4+、CD25+细胞(此表型的调节性T细胞，可抑制T细胞对胰岛素相关抗原的免疫反应)的水平，提示维生素D可诱导T细胞免疫耐受[14]。廖岚等[15]研究发现，维生素D可抑制单核细胞转变为成熟树突状细胞，减少细胞表面CD40、CD80等协同刺激因子的表达，抑制其抗原呈递作用，从而降低IL-12的合成及分泌，诱导免疫耐受。Lee等[16]指出，维生素D-VDR复合物可抑制主要组织相容性复合体Ⅱ的抗原呈递作用，抑制自身免疫反应。

1.3.3促进胰岛素合成及分泌 动物实验发现，维生素D缺乏大鼠胰岛素分泌减少，且胰岛素分泌增加依赖于维生素D的补充，VDR缺乏小鼠血清胰岛素浓度降低[17]。维生素D促进胰岛素分泌的机制可能为：升高细胞内钙离子的水平，促进β细胞分泌胰岛素；作用于胰岛β细胞，增加前胰岛素水平并促进其分裂，增加胰岛素的合成[18]；促进β细胞生长，降低炎性因子及免疫反应，从而抑制β细胞凋亡，增加胰岛素分泌；维生素D缺乏导致继发性甲状旁腺功能亢进，也影响胰岛素分泌[19]。

1.3.4VDR基因的多态性 VDR基因的微小变异被称为VDR基因的多态性。VDR基因有4个重要变异位点:Fok1、Bsm1、Apa1及Taq1，一般用f,b,a,t表示存在这4种内切酶的多态位点，而用F,B,A,T表示缺乏这4种内切酶的多态位点。有学者发现，FF纯合子较含f等位基因的胰岛素敏感性高[19]。Motohashi等[20]发现，B等位基因与T1DM的遗传易患性相关，并可能以急性方式起病。Skrabic等[21]发现，VDR基因BBAAtt单倍型与T1DM的相关性最强。VDR基因的多态性可能通过以下途径对糖代谢产生影响：钙离子代谢改变、胰岛素分泌及细胞因子表达的调节、脂肪细胞功能调节[19]。

1.4维生素D及其类似物防治T1DM的背景和依据

1.4.1防治背景 最新公布的全国糖尿病流行性调查显示，国内糖尿病患者已接近9240万，我国糖尿病总体人群中T1DM的比例大约占5%[22]，我国T1DM患者的绝对数可能并不少,且T1DM因其急性并发症，病死率逐年增高。对T1DM的预防和及早诊治极为重要，而防治工作十分艰巨。因此，需要新的药物辅助或代替胰岛素治疗，以延缓、停止甚至逆转β细胞的丢失，以便在不增加低血糖风险的同时更好地控制T1DM患者的血糖。目前有多种手段用于治疗T1DM，以维持患者胰岛β细胞数量，重建胰岛功能，延缓其衰退进程，但都有一定的缺陷。

1.4.2防治依据 许多研究表明，维生素D对胰岛具有保护作用，流行病学调查发现，T1DM的发病率与地域、纬度和季节有关，日照时间与发病率呈负相关，日照时间短的地区，其人群血清25(OH)D3水平较低[23]，维生素D缺乏或不足人群的T1DM患病率显著高于普通人群。NOD鼠维生素D缺乏可明显增加NOD鼠T1DM的发病率，而补充维生素D或其类似物后可阻止NOD鼠T1DM的发生[17]，表明维生素D缺失个体对T1DM易患。Giarratana等[24]通过实验发现，维生素D类似物可减少胰岛细胞促炎性因子产生，抑制T细胞在胰岛细胞中聚集及T1DM发生。Stene等[25]调查发现，挪威妇女的后代T1DM的患病率低与母亲妊娠期服用鱼肝油相关。Zipitis等[26]对大量观察性研究进行荟萃分析显示，规律维生素D替代治疗的儿童，T1DM发生的相对风险为0.72，补充≥推荐剂量发生T1DM的相对风险为0.22。芬兰的一项调查发现，1岁内补充维生素D≥2000 IU/d的儿童，罹患T1DM的风险较补充少于该剂量的儿童降低80%[27]。研究还发现，规律、足量服用维生素D对于降低T1DM的发病率效果最好，但与完全不用维生素D者相比，其T1DM的发病率均较低[27]。而Li等[28]发现，隐匿性自身免疫糖尿病患者补充维生素D类似物可增强对β细胞的保护。Hypponen等[29]发现，补充维生素D与降低T1DM的发病率相关。

2 已上市的活性维生素D药物及其临床应用

多数专家将血清25(OH)D3水平<20 μg/L、21～29 μg/L、>30 μg/L分别定义为维生素D缺乏、不足、充足。目前全球约有10亿人维生素D不足或缺乏[30]。大部分人需额外补充才能达到合适的维生素D水平，不同年龄、不同疾病各国补充推荐剂量不同。目前维生素D制剂种类繁多，应用领域亦非常广泛。

骨化三醇为第一个用于临床的活性维生素D，已被多个国家批准为防治骨质疏松的药物；马沙骨化醇注射剂用于治疗肾衰竭透析患者继发性甲状旁腺功能亢进，其软膏用于治疗银屑病、皮肤红斑等；帕立骨化醇注射剂及胶囊分别于1998年、2005年上市，是第一个用于治疗肾病的活性维生素D；钙泊三醇已获欧美国家批准，现用于治疗干癣；他卡西醇由日本开发于2002年上市，用于治疗银屑病；Seocalcito由丹麦研制，正进行Ⅲ期临床试验，有望成为新型的抗肿瘤药物[31]。维生素D对T1DM的作用尚处于动物及临床观察阶段，目前各国尚无将维生素D作为治疗T1DM的药物指南，但医务工作者正在研制选择性更强的活性维生素D类药物，相信维生素D类药物将来在防治T1DM中广泛应用。

3 小结与展望

目前内分泌激素被认为是促进β细胞新生的一种物质，而维生素D作为一种脂溶性类固醇激素，可通过调节免疫、抑制炎症反应、为机体提供稳定的内环境等对胰岛β细胞产生保护作用。一旦胰岛功能衰竭，维生素D替代可能无效。因此，早期评估T1DM患者及其高危人群的维生素D水平十分必要，适当补充维生素D可能是干预高危人群发展为T1DM的有效措施，且对辅助治疗初发T1DM具有十分重要的意义。目前大量研究来自欧美人群且多为观察性研究，因此还需要更多的多中心随机临床试验来揭示维生素D是否能用于防治T1DM，确定维生素D防治T1DM的有效及安全剂量；维生素D在T1DM及其并发症发病机制中的作用仍需探讨，需要更多的动物及临床研究证明维生素D与T1DM发病机制之间的相关性，从而为T1DM的防治提供新的思路；另外，维生素D及其类似物发挥免疫调节和胰腺β细胞保护作用的剂量尚不确定，如果超出了生理剂量若干倍可能会引起高钙血症、骨矿化异常、维生素D中毒等不良后果。这就需要大量的动物实验及临床研究，以便寻找出合适的维生素D防治T1DM的剂量切点及防治对象。维生素D及其类似物的补充在将来可能成为一种预防及辅助治疗T1DM简便、安全、经济的方法。

[1] 许桂平,于明香.维生素D与糖尿病[J].复旦学报:医学版，2011，38(1):80-83.

[2] 刘洲君.维生素D与糖尿病关系的研究进展[J].中国糖尿病杂志,2011,19(9):709-710.

[3] Peffetti R，Zhou J，Doyle ME，etal.Glucagon-like peptide-1 induces cell proliferation and pancreatic-duodenum homeobox-1 expression and increases endocrine cell mass in the pancreas of old，glucose intolerant rats[J].Endocrinology,2000，141(12):4600-4605.

[4] Ruffner MA,Robbins PD.Dendritic cells transduced to express interleukin 4 reduce diabetes onset in both normoglycemic and prediabetic non-obese diabetic Mice[J].PLoS One,2010,5(7):e11848.

[5] Sharif S,Arreaza GA,Zucker P,etal.Regulatory natural killer T cells Protect against spontaneous and recurrent type 1 diabetes[J].Ann N Y Acad Sci,2002,958:77-88.

[6] Mandrup-Poulsen T,Pickersgill L,Donath MY.Blockade of interleukin 1 in type 1 diabetes mellitus[J].Nat Rev Endocrinol,2010,6(3):158-166.

[7] 李敏.1型糖尿病的细胞免疫学发病机制的研究进展[J].复旦学报:医学版,2012,39(5):525-530.

[8] Bending D,De La Pena H,Veldhoen M,etal.Highly purified Th17 cells from BDC2.5 NOD mice convert into Th1-like cells in NOD/SCID recipient mice[J].J Clin Invest,2009,119(3):565-572.

[9] Marwaha AK,Crome SQ,Panagiotopoulos C,etal.Cutting edge:Increased IL-17-secreting T cells in children with new-onset type 1 diabetes[J].J Immunol,2010,185(7):3814-3818.

[10] Biswas PS,Gupta S,Chang E,etal.Aberrant rock activation promotes the development of type 1 diabetes in nod mice[J].Cell Immunol,2011,266(2):111-115.

[11] 朱剑,刘超.胰岛β细胞再生[J].国际内分泌代谢杂志,2008,28(1):48-52.

[12] 余静，高志红.维生素D及其活性形式1,25-二羟维生素D3与糖尿病的关系[J].医学综述,2008,14(14)：2192-2194.

[13] Gyseimmune C,Van Etten E,Overbergh L,etal.Treatment of autoimmune diabetes recurrence in non-obese diabetic mice by mouse interferon beta in combination with an analogue of 1 alpha,25-dihydroxyvitamin-D3[J].Clin Exp Immunol,2002,128(2):213-220.

[14] Adorini L.Tolerogenic dendritic cells induced by vitamin D receptor ligands enhance regulatory T cells inhibiting allograft rejection and autoimmune diseases[J].J Cell Biochem,2003,88(2):227-233.

[15] 廖岚，周智广.维生素D与自身免疫性糖尿病[J].国外医学内分泌学分册,2005,25(2)：103-106.

[16] Lee S,Lee DK,Choi E,etal.Identification of a functional vitamin D response element in the murineInsig-2 promoter and its potential role in the differentiation of 3T3-L1 preadipocytes[J].Mor Endocrinol,2005,19(2):399-408.

[17] Danescu LG,Levy S,Levy J.Vitamin D and diabetes mellitus[J].Endocrine,2009,35(1):11-17.

[18] Chiu KC,Chu A,Go VL,etal.Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and beta cell dysfunction[J].Am J Clin Nutr,2004,79(5):820-825.

[19] Palomer X,Gonzalez Clemente JM,Blanco Vaca F,etal.Role of vitamin D in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus[J].Diatetes Obes Metab,2008,10(3):185-197.

[20] Motohashi Y,Yamada S,Yanagawa T,etal.Vitamin D receptor gene polymorphism affects onset pattern of type 1 diabetes[J].J Clin Endoc Metab,2003,88(7):3137-3140.

[21] Skrabic V,Zemunik T,Situm M,etal.Vitamin D receptor polymorphism and susceptibility to type 1 diabetes in the Dalmatian population[J].Diabetes Res Clin Prac,2003,59(1):31-35.

[22] 翁建平.中国1型糖尿病研究现状及未来展望[J].广东医学，2012,33,(18):2699-2701.

[23] 蒋艳敏.维生素D在糖尿病发病机制中的作用[J].医学研究生学报，2007，20(11)：1202-1205.

[24] Giarratana N,Penna G,Amuchastegui S,etal.A Vitamin D Analog Down-Regulates Proinflammatory Chemokine Production by Pancreatic Islets Inhibiting T Cell Recruitment and Type 1 Diabetes Development[J].J Immunol,2004,173(4):2280-2287.

[25] Stene LC,Joner G,Magnus P,etal.Use of cod liver oil during pregnancy associated with lower risk of type 1 diabetes in the offspring[J].Diabetologia,2000,43(9):1093-1098.

[26] Zipitis CS,Akobeng AK.Vitamin D supplementation in early childhood and risk of type 1 diabetes:a systematic review and meta-analysis[J].Arch Dis Child,2008,93(6):512-517.

[27] 李雪艳，李利华，吴新华.维生素D和糖尿病[J].国际内分泌代谢杂志，2011，31(4):252-254.

[28] Li X,Liao L,Yan X,etal.Protective effects of 1-alpha hydroxyvitamin D3on residual beta cell function in patients with adult-onset latent autoimmune diabetes(LADA)[J].Diabtetes Metab Res Rev,2009,25(5):411-416.

[29] Hypponen E,Laara E,Reunanen A,etal.Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes:a birthcohort study[J].Lancet,2001,358(9292):1500-1503.

[30] 张浩,黄琪仁,沈莜同.维生素D缺乏与补充现状研究[J].上海医药,2011,32(10):474-476.

[31] 俞银芳，刘兆鹏.活性维生素D3类药物研究概况[J].中国药物化学杂志，2006,16(5)：311-315.