丹红注射液治疗糖尿病肾病作用机制的研究进展

栗 娜(综述)，王战建(审校)

(河北医科大学第三医院内分泌1科，石家庄 050051)

丹红注射液是由传统中药丹参、红花科学配方经现代工艺提取精炼而成的复方注射液，其中丹参微寒性苦，为君药；红花性温味辛，为臣药。临床上对于冠状动脉粥样硬化性心脏病、心绞痛、脑梗死等心脑血管疾病的治疗疗效确切。近年来多项试验表明丹红注射液也是一种良好的微循环改善剂，对糖尿病微血管病变糖尿病肾病的治疗越来越受到重视，其可通过影响糖尿病肾病发病机制的多项环节发挥其肾脏保护作用，现就丹红注射液治疗糖尿病肾病的可能机制综述如下。

1 改善脂代谢紊乱

糖尿病肾病患者的脂代谢紊乱参与了病程的发生、发展。高脂血症导致肾小球毛细血管腔内脂栓的形成，损伤肾小球滤过膜，导致蛋白尿的产生；脂质在肾脏沉积可引起肾小球基膜增厚，细胞外基质聚集，导致肾小球硬化和肾小管损伤，最终导致肾功能受损。丹红注射液是由传统中药丹参、红花经现代工艺提取而成的，其有效成分为丹参酮、丹参素、丹参酸、红花黄色素、红花苷等，低密度脂蛋白升高可引起血管内皮损伤，导致蛋白尿，丹参酮ⅡA可拮抗这一作用，同时丹参素可防止低密度脂蛋白氧化，红花苷可降低血清胆固醇，这些均有利于糖尿病肾病病情的改善。脂蛋白(a)与糖尿病肾病关系密切，可与肾小球内膜下的基质成分结合，发生氧化修饰及被巨噬细胞吞噬，引起泡沫细胞形成脂质沉积，或刺激系膜细胞增殖，系膜增生，引起肾小球硬化，滤过屏障改变，白蛋白排泄增多[1]。研究发现，丹红注射液能直接降低高水平的脂蛋白(a)，减少糖尿病肾病患者尿微量白蛋白的排泄，保护肾功能，减轻肾脏负荷[2]。

2 抗 炎

糖尿病肾病的发病机制尚未完全阐明，研究表明，炎性反应参与了糖尿病肾病的病理生理过程，炎症参与了整个疾病的发展，但它不是孤立的，与其他机制一起加快肾病进展[3-4]。糖尿病的炎性反应是一种长期、低度的炎性反应状态。丹红注射液的抗炎作用机制与其抑制核因子κB(nuclear factor-Kappa B，NF-κB)、下调肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)的表达有关。

2.1抑制NF-κB NF-κB 是一种与炎性介质的产生、细胞增生和细胞外基质交联有关的核转录因子，其激活后可启动或增强与免疫、炎症相关的基因转录，在糖尿病肾病炎性反应过程中起中心调节作用。丹红注射液能增加尿肌酐排泄，降低血尿素氮和血肌酐浓度发挥肾脏保护作用，延缓肾衰竭的发展，丹红注射液的上述作用可能与其抑制血NF-κB水平的增加，阻断肾小球硬化和肾间质纤维化过程有关[5]。

2.2下调细胞因子TNF-α、IL-6、CRP的表达 相关研究表明，以TNF-α、IL-6及CRP为代表的炎性介质，被认为对糖尿病肾病的发病起着不同程度的促进作用[6]。糖尿病肾病时，肾组织内TNF-α、IL-6、CRP等炎性细胞因子表达增加，使得单核细胞和中性粒细胞与血管内皮的黏附性增加，还可导致系膜细胞增殖，细胞外基质增加，进而引起肾脏损伤，促进糖尿病肾病的发生。TNF-α是具有多种功能的炎性细胞因子，由单核巨噬细胞产生，参与免疫细胞的激活。TNF-α可以促进白细胞合成并释放超氧化物和蛋白水解物，引起组织损伤[7]。IL-6作为一种多功能的细胞因子也参与炎性反应，IL-6通过旁分泌或自分泌形式与肾小球系膜细胞上的IL-6受体结合，刺激肾小球系膜的增殖和细胞外基质的生成，使肾小球滤过膜增厚[8]。血清CRP不仅是炎性标志物，而且本身直接参与炎症过程。丹红注射液具有抗炎，减少蛋白尿，保护肾功能的作用，其机制可能与其抑制TNF-α、IL-6、CRP的产生有关。

3 改善血液流变学

血液流变学异常和肾小球微循环障碍与糖尿病肾病的发生、发展有着密切的联系。高血糖、高血压是糖尿病肾病发生的基本因素,而高凝、高黏、高聚集、红细胞变形能力减弱是糖尿病微血管病变的重要因素。糖尿病患者血液流变学异常时主要表现为血液呈高凝状态，血液流速减慢和微血栓形成[9-10]。血小板功能异常及凝血和抗凝血功能障碍，出现血凝平衡失调，导致血淤和微血管内血栓形成。研究表明，丹红注射液能有效的改善糖尿病肾病患者血液流变学各项指标，有效的降低尿白蛋白排泄率，改善肾功能，对糖尿病肾病具有良好的治疗作用，能不同程度的延缓甚至逆转早期糖尿病肾病患者的肾损害，对肾脏具有多重保护作用[11]。丹红注射液可有效降低糖尿病肾病患者在高凝状态下诱发的血小板的积聚活性增强，减少微血栓的形成，拮抗由微血栓的形成而活化大量的血小板形成微血栓病变，改善肾功能[12]。

4 改善一氧化氮平衡失调

一氧化氮是一种简单的小分子物质，具有很强的化学活性和强烈的扩血管作用，是肾血流动力学调节的重要因子。在糖尿病早期，可能是由于免疫细胞被非特异性免疫反应激活，胰岛β细胞一氧化氮合酶mRNA的表达上调，导致一氧化氮大量生成。糖尿病肾病的发生、发展与一氧化氮密切相关，其在糖尿病肾病中的有害作用主要有：①介导肾小球高滤过。对早期糖尿病肾病的研究结果显示，糖尿病早期肾小球高滤过是糖尿病肾病发生的始动因素[13]。一氧化氮作为一种舒血管物质，能同时舒张肾小球出球小动脉及肾小球入球小动脉，但对后者的舒张作用远远大于前者，从而导致肾小球内压升高，肾小球高滤过、高灌注形成，损害肾毛细血管内皮细胞最终导致肾小球硬化。②细胞毒作用。一氧化氮通过形成过氧化亚硝基阴离子(ONOO-)和氢氧根自由基诱导氧化应激，导致组织损伤；高水平的一氧化氮还可损伤线粒体、含铁硫蛋白酶和DNA，直接导致细胞死亡[14]。研究结果表明，丹红注射液治疗可改善糖尿病肾病患者血浆一氧化氮平衡失调，改善肾小球高滤过、高灌注，有效纠正糖尿病患者肾脏微血管病变的血管内皮损伤和功能障碍，对促进糖尿病肾病的恢复有重要作用[15]。丹参可通过抑制总一氧化氮合酶和诱导型一氧化氮合酶的活性，从而减少一氧化氮的生成，减轻组织损伤，具有明显抗氧化损伤作用[16]。

5 抑制氧化应激

氧化和抗氧化的平衡是维持人体内环境稳定的必要因素，糖尿病引起的氧化应激是导致糖尿病慢性并发症的最根本原因之一。糖尿病时，肾组织中发生糖代谢紊乱，造成活性氧类增多，主要包括过氧化氢(H2O2)、超氧阴离子(O2-)和羟自由基(OH-)，介导氧化应激。氧化应激时，肾组织中脂质过氧化产物丙二醛水平增加，而抗氧化物超氧化物歧化酶活性下降。丙二醛是氧自由基脂质过氧化产物，大部分来自不饱和脂肪酸，丙二醛能使蛋白质、核酸、脂质发生交联，使细胞膜变性、细胞突变、衰老和死亡，可以作为反应自由基水平或者氧化应激的标志物，间接反应出细胞损伤的程度。丹红注射液治疗可改善糖尿病肾病患者血浆丙二醛水平，从而抑制脂质过氧化反应，减轻氧自由基诱导的肾小球损伤。超氧化物歧化酶催化超氧阴离子歧化生成过氧化氢，后者在过氧化氢酶和谷胱甘肽-过氧化物酶的作用下转变成水，从而减少氧自由基在体内蓄积增多。研究表明，丹红注射液可能通过抑制肾脏氧化应激、升高超氧化物歧化酶，从而改善肾功能[17]。

6 抑制血管紧张素Ⅱ

血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)与糖尿病肾病的发生、发展密切相关。Ruggenenti等[18]认为，AngⅡ及肾素-血管紧张素系统在糖尿病肾病进展中处于核心地位。大量研究证实，AngⅡ在糖尿病患者肾脏局部活性升高[19]。AngⅡ的增加能够引起肾脏局部血流动力学的改变及肾小球毛细血管内压的增高，最终导致尿蛋白排泄率增加。AngⅡ不仅可引起肾内血流动力学改变，还可通过直接激活炎性细胞调节多种炎性介质的表达，参与肾脏损伤过程[20]。丹红注射液治疗后可改善糖尿病肾病患者血浆AngⅡ水平，恢复肾血管张力，增加肾血流量，减少尿白蛋白排泄率，有利于延缓糖尿病肾病病程的进展。

7 小 结

丹红注射液对糖尿病肾病的治疗作用疗效显著，能够有效减少蛋白尿，改善肾功能，延缓糖尿病肾病的进展，其肾脏保护作用可能与改善脂代谢紊乱、抑制NF-κB、下调细胞因子TNF-α、IL-6、CRP的表达、改善血液流变学、改善一氧化氮平衡失调、抑制氧化应激及AngⅡ等作用有关，糖尿病肾病发病机制错综复杂，丹红注射液治疗糖尿病肾病的其他作用机制有待更进一步的研究，随着对其研究的深入，为使用丹红注射液治疗糖尿病肾病提供更加充分的理论依据。

[1] 何雯.血清脂蛋白-α与尿白蛋白对比分析对2型糖尿病的诊断价值[J].中国实用神经疾病杂志,2008,11(4):40-42.

[2] 李莉.丹红注射液对糖尿病肾病血脂、血凝及尿微量白蛋白的影响[J].中国民康医学,2010,22(16):2079-2080.

[3] Wang JJ,Zhang SX,Mott R,etal.Anti-inflammatory effects of pigment epithelium-derived factor in diabetic nephropathy[J].Am J Phsiol Renal Physiol,2008,294(5):F1166-F1173.

[4] Mezzano S,Aros C,Droguett A,etal.NF-kappa B activation and overexpression of regulated genes in human diabetic nephropathy[J].Nephrol Dial transplant,2004,19(10):2505-2512.

[5] 邓青,秦曙光,李剑文,等.丹红注射液对糖尿病大鼠肾组织NF-κB和肾功能影响的实验研究[J].医药前沿,2012,2(13):129-130.

[6] Rodriguez F,Lopez B,Perez C,etal.Chronic tempol treatment attenuates the renal hemodynamic effects induced by a heme oxygenase inhibitor in streptozotocin diabetic rats[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2011,301(5):R1540-R1548.

[7] Navarro-González JF,Mora-Fernández C.The role of inflammatory cytokines in diabetic nephropathy[J].J Am Soc Nephrol,2008,19(3):433-442.

[8] 隋蕾,李素梅.糖尿病肾病炎性反应发生机制及抗炎治疗的研究进展[J].国际内科学杂志,2009,36(1):23-25,33.

[9] Velcheva I,Damianov P,Mantarova S,etal.Hemorheology and heart rate variability in patients with diabetes mellitus type 2[J].Clin Hemorheol Microcirc,2011,49(1/4):513-518.

[10] 谢毅娟,陈雪梅,梁国华.血清胱抑素C、糖化血红蛋白及血液流变学与2型糖尿病肾病的关系[J].广东医学,2012,33(4):496-498.

[11] 袁江红,王有恒,闫伟.丹红注射液配合西药治疗早期糖尿病肾病及对血液流变学的影响[J].陕西中医,2010,31(12):1595-1596.

[12] 李庆川.氨氯地平联合丹红注射液对糖尿病肾病患者蛋白尿的影响[J].青岛医药卫生,2010,42(6):414-415.

[13] Anderson S,Rennke HG,Garcia DL,etal.Short and long term effects of antihypertensive therapy in the diabetic rat[J].Kidney Int,1989,36(4):526-536.

[14] 金李君.绞股蓝颗粒对早期糖尿病肾病模型大鼠肾脏NO/NOS表达的影响[J].浙江中西医结合杂志,2011,21(9):601-604.

[15] 于凤秀.丹红注射液对糖尿病肾病患者血浆内皮素、NO水平的影响[J].中国实用医药,2007,2(32):86-87.

[16] 邬元平.丹红注射液治疗早期糖尿病肾病的疗效观察[J].现代中西医结合杂志,2010,19(13):1614.

[17] 周志群,罗娟,李琼.丹红注射液对糖尿病肾病大鼠肾脏的保护作用及其机制[J].中国全科医学,2008,11(10):865-867.

[18] Ruggenenti P,Cravedi P,Remuzzi G,Medscape.The RAAS in the pathogenesis and treatment of diabetic nephropathy[J].Nat Rev Nephrol,2010,6(6):319-330.

[19] Brown NJ.Aldosterone and vascular inflammation[J].Hypertension,2008,51(2):161-167.

[20] Woolf AS,Gnudil,Long DA.Roles of angiopoietins in kidney development and disease[J].J Am Soc Nephrol,2009,20(2):239-244.