幽门螺杆菌感染与胃肠外疾病关系的研究进展

胡水清(综述)，张 玫(审校)

(首都医科大学宣武医院消化内科，北京 100053)

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)是人类常见的致病菌之一，在人群中有较高的感染率，近期流行病学调查表明,我国成人中Hp的感染率达到40%～60%[1],故而Hp感染一直是国内外学者研究的热点。现已证明其与消化性溃疡、慢性胃炎、胃癌和胃黏膜相关性组织淋巴瘤的发生密切相关。近年来,随着对Hp的进一步研究，越来越多的临床资料表明，Hp感染还在许多胃肠外疾病(包括心脑血管疾病、血液系统疾病、呼吸系统疾病、皮肤系统)的发生、发展中起着一定的作用，从而为这些疾病提供了新的诊疗方向。现主要就Hp感染与这些胃肠外疾病的关系及可能机制方面综述如下。

1 心血管系统疾病

1994年Mendall等[2]首次提出Hp感染与冠状动脉弱样硬化性心脏病的发生有一定的相关性,该说法至今仍存有争议。多年来研究者针对两者之间的关系进行了大量的研究,结果很不一致。近年来，国外的部分研究中加入了对感染菌株的毒力分析，认为CagA阳性毒力菌株对该类疾病的发生具有一定的临床意义。Jafarzadeh等[3]通过对急性心肌梗死、不稳定性心绞痛及健康对照组患者的CagA阳性毒力菌株的测定显示，急性心肌梗死组阳性率为86.7%(52/60)，不稳定性心绞痛组的阳性率为91.7%(55/60)，均显著高于对照组(58.3%，35/60)。另有一项国外研究显示，在接受冠状动脉造影的患者中，冠状动脉硬化的患者CagA抗体滴度显著高于冠状动脉正常的患者，且此抗体水平与动脉粥样硬化的程度呈正相关[4]。

这些研究初步揭示了Hp感染与急性缺血性心脏病密切相关，可能的发生机制近年来主要集中在两方面:①Hp感染引起C反应蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白、氧化低密度脂蛋白和载脂蛋白B增加，从而导致心血管疾病风险性增加。研究显示，CagA阳性患者以上指标均显著高于CagA阴性患者，阳性患者表现出严重的冠状动脉硬化[5]；②Fagoonee等[6]通过荟萃分析后发现，Hp与血小板聚集和血栓形成密切相关，一些Hp菌株，主要指CagA阳性毒力菌株，能够与Von Wille brand因子结合，与糖蛋白Ⅰb互动，诱导血小板聚集。最后的推论是，Hp可能是通过诱导血栓形成而导致缺血性心脏病的出现。

2 血液系统疾病

特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是一种临床常见的自身免疫性出血性疾病,目前普遍认为其发生主要与患者血清中存在抗血小板自身抗体(又称血小板相关免疫球蛋白)有关,它可以识别一种或多种血小板表面糖蛋白,导致被其覆盖的血小板经网状内皮系统吞噬作用或补体诱导溶解所破坏,从而引起血小板的减少。1998年Gasbarrini等[7]首次对合并Hp感染的8例ITP患者进行根除治疗,根除后所有患者症状均获得改善,引起了人们对两者关系的关注。2005年，Veneri等[8]研究，对43例Hp阳性的ITP患者进行根除治疗,其中41例患者症状改善,20例(48.8%)获得长期缓解。Kikuchi等[9]近期随访观察11例已根除Hp 8年以上的ITP患者，显示所有患者病情均完全缓解。Fan等[10]进行一项阿米福汀治疗难治性ITP疗效观察的研究，除2例患者外其余患者病情完全缓解，2例复发患者中的1例是因为并发了Hp感染。目前国内外许多研究证实，根除Hp为ITP患者的治疗提供了一个全新的治疗方案。欧洲和我国Hp感染治疗共识均已明确提出对除外其他病因的ITP应根除Hp[11]。

3 神经系统疾病

近年来Hp感染与神经系统疾病之间的关系日益引起人们的关注，De Rastiani等[12]研究显示，缺血性脑卒中患者Hp感染率为63%(67/106)，高于对照组54%(57/106)，这种差异在CagA阳性菌株上表现的更加明显(OR2.69，95%CI1.37～5.30)。国内亦有学者通过荟萃分析11项研究得出，CagA阳性Hp感染者缺血性脑卒中发生风险比值比为2.68(95%CI2.20～3.27),多因素分析显示Hp感染可能是缺血性脑卒中一个独立危险因子[13]。Hp对脑缺血发作的影响机制目前认为可能是由于感染引起一系列炎性反应,释放各种细胞因子，同时还能导致胆固醇和三酰甘油水平上升,高密度脂蛋白水平下降，这些因素都加快了动脉粥样硬化的过程,最终引起脑血管疾病的发作[14]。但是，关于两者的关系尚需要大样本、前瞻性试验来进一步证实。

此外，近期亦有研究显示Hp感染与原发性帕金森病相关，Dobbs等[15]进行了一项随机对照研究，30例合并Hp感染的原发性帕金森病患者被随机分为两组，均未给予抗帕金森药物治疗，一组给予安慰剂，另外一组予以奥美拉唑20 mg、克拉霉素500 mg、阿莫西林1000 mg，均每12小时1次,(若青霉素过敏，则予以甲硝唑400 mg，每12小时1次)一周三联根治Hp治疗，Hp治疗组在步幅改善程度上显著高于安慰剂组(95%CI14～131)，根治治疗2～3年后观察患者步态无明显恶化。这项研究提示，Hp在帕金森病的发展中起着一定的作用。Kountouras等[16]近期进行一项队列研究，经过5年随访，观察根除Hp是否可以提高阿尔茨海默病的成活率，将46例患者分成3组：成功根除Hp组；根治失败，但患者拒绝继续补救治疗组；Hp阴性组，观察Hp感染是否与本病病死率存在相关性。经过5年随访，21例死亡、25例存活；成功根除Hp与低病死率密切相关(HR0.287，95%CI0.114～0.725)，排除年龄及智能评分的影响，结果仍一致(HR0.29，95%CI0.11～0.765)。提示Hp感染与患者的5年生存率密切相关。但以上两项研究样本数过少，理论还停留于推测、验证阶段。因此，仍有待大样本、随机、双盲及更深入的研究以进一步探讨Hp感染与原发性帕金森病及阿尔茨海默病的关系，为疾病治疗和预防提供新的手段。

4 皮肤病

Hp感染可能与慢性荨麻疹、表皮瘙痒、多形性红斑皮肤系统疾病有一定的相关性,根除此菌可能会改善症状。2003年Federman等[17]曾荟萃分析了10个关于Hp感染与慢性荨麻疹两者关系的研究，发现感染该细菌的荨麻疹患者，成功根除Hp后缓解率30.9%(59/191)，未根除者缓解率为21.7%(18/83)，未感染者的自发缓解率仅为13.5%(10/74)，由此推论对于慢性荨麻疹患者检测Hp并对阳性者进行根除治疗是有意义的。但近年来国外亦有不同的研究结果，Akashi等[18]曾作了一项慢性荨麻疹和慢性多形性痒疹与Hp感染之间的研究，通过粪便抗原多克隆抗体检测法对82例慢性荨麻疹患者和17例慢性多形性痒疹患者及健康对照组进行Hp检测，阳性率分别是30.5%(25/82)和58.8%(10/17)及未明显高于健康对照组(56.4%，561/994)；阳性者予以根治Hp治疗，通过局部皮疹状况及皮肤疾病生活质量问卷(the Skindex-16问卷)评价疗效，结果慢性多形性痒疹患者在经过治疗3～14 d后疗效十分明显，而慢性荨麻疹患者则无明显疗效。

目前学者观点不同，Hp感染与慢性荨麻疹、多形性痒疹等疾病的关系及其发病机制仍处于深入研究中，两者的关系尚需要大规模、多中心、前瞻性的研究以进一步明确。

5 其他系统疾病

有文献报道，Hp感染还与一些其他胃外疾病有关，2010年Behroozian等[19]对肺癌患者和健康对照组进行Hp IgG抗体血清学检测显示，肺癌组阳性率(73%，48/66)显著高于对照组(51%，34/66)，两组比较差异有统计学意义(95%CI1.14～5.54，P<0.05)。国外另有研究报道，104例青光眼患者与1116例健康对照组比较，青光眼组Hp感染率明显高于对照组[20]。此外，近期还发现Hp感染与糖尿病[21]、胆石症[22]、胆汁性肝硬化[23]、自身免疫性胰腺炎[24]、胰腺癌[24]等疾病有关，但具体机制仍不十分清楚,相关研究的结论也没有达成一致。

6 结 语

近年来，关于Hp感染与胃肠外疾病关系的研究比较普遍,只是大部分证据是根据对Hp感染率的调查和根除治疗效果的对照研究,多为病例报告或小样本分析,缺少大规模有对照的前瞻性研究和有力的机制研究，因果关系可能是Hp感染与胃肠外疾病相关性的最终体现,也可能仅仅是伴随关系。因此,进一步探讨Hp与胃肠外疾病的内在联系有待大样本量、随机、双盲及更深入的研究,进而为寻找治疗和预防这些疾病提供新的手段。

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