第一代药物洗脱支架置入术后晚期支架内血栓的病因病理

李娇娇(综述)，马小川(审校)

(延安大学附属医院心内科，陕西 延安 716000)

冠状动脉支架置入术在症状性冠状动脉疾病的治疗过程中应用最广泛。其中药物洗脱支架(drug-eluting stents,DES)已经大大减少再狭窄率，并已成为冠状动脉粥样硬化性疾病治疗的标准方法[1]。然而，关于DES技术长期安全性的问题仍然存在，几项随机并观察性研究报告称，第一代DES置入5年内的晚期支架血栓(late and very late stent thrombosis，LST)累积发生率呈稳步增长的趋势[2-4]，有病理研究表明再内皮化延迟是一项重要的原因[5]。最近，支架内膜的动脉粥样硬化性变化的发展已经被确定为LST的另一项重要机制[6]。在全世界，DES的置入量已经达到450万枚，因此了解支架内组织病理学结果是非常重要的。本文将重点阐述第一代DES置入术后LST的病理机制，雷帕霉素洗脱支架(sirolimus-eluting stents,SES)与紫杉醇洗脱支架(paclitaxel-eluting stents,PES)血管反应的差异性以及在第一代DES和金属裸支架置入术后冠状动脉内新生内膜粥样硬化的特征。

1 支架内血栓形成的分期

根据支架术后至血栓发生的时间(<24 h、24 h至30 d、31 d至1年和>1年)可将支架术后血栓分为急性、亚急性、晚期和极晚期。通常将相对于急性和亚急性血栓的晚期和极晚期血栓合称为晚期血栓。

2 内皮化不全

病理研究提示,支架内皮化不全在DES晚期血栓形成病变中是一个突出现象。Finn等[5]对发生LST的病变与未发生LST的病变进行病理研究后发现，LST组的新生内膜厚度和内皮化百分比均显著低于非LST组，支架丝密度大的部位更容易发生内皮化不全，提示局部药物浓度高可以明显抑制内皮化。Guagliumi等[7]的研究也证实了在置入DES发生支架内血栓(stent thrombosis，ST)的患者的冠状动脉有明显的内皮化不全。目前第一代DES诱导再内皮化延迟的机制尚不完全清楚，然而，病变部位的特点，DES的药物特性、剂量和分布，聚合物的生物相容性，支架挤入坏死脂核，沉积在支架上的纤维蛋白降解机制受损等因素均可能影响再内皮化。

多数研究表明，尽管西罗莫司和紫杉醇通过降低血管平滑肌细胞增殖与迁移减少血管新生内膜形成，防止内膜过度增殖，但这些药物也削弱了损伤动脉壁的正常愈合过程，增加了发生支架血栓的风险[8]。基础斑块形态也会影响愈合速率，有研究称斑块破裂病变可延迟动脉愈合[9]。以上两种因素影响动脉壁愈合是由于西罗莫司和紫杉醇的高度亲脂性[10]，导致更高的药物浓度可能通过延缓平滑肌细胞增殖严重影响愈合，以及内皮再生。除此之外，脂质丰富的坏死核心是缺血性的，其纤维帽下含有很少的平滑肌细胞。因此，这些区域不太可能被邻近的细胞通过迁移或增殖来覆盖。也就是说，加载剂量的药物的异质性变化和亲脂性药物的保留，影响动脉药物浓度和导致非均质愈合过程[10]。涂层缺陷可以解释部分这些差异[11]。

而动脉延迟愈合与长支架、重叠支架、分叉支架置入也有关。在兔髂骨模型中证实重叠支架与不重叠支架相比，其覆盖范围少，这进一步澄清了局部药物浓度与细胞修复之间的关系[8]。

总的来说，LST的病理基础是未覆盖内皮支架梁的长期存在，内皮覆盖程度是晚期血栓形成最佳的形态预测。

3 支架断裂影响的不良病理结果

支架断裂已成为DES置入后的一个重要的并发症和公认的支架内再狭窄及血栓形成的原因之一。有临床报道，在8～10个月的随访中支架断裂的发生率通过血管造影显示为1%～2%[12-13]。然而，血管造影的敏感性对检测支架断裂是有限的。Nakazawa等[14]的研究，在尸检中使用高对比度胶卷摄影来评估支架断裂的发生率，以及调查支架断裂影响的病理和临床结果。117例DES植入病变中有51例的病变存在支架断裂，远高于上述临床报告，该研究结果表明支架断裂与患者性别、年龄和死因没有明显关系；支架断裂病变与置入时间过长有关，而支架断裂级别与置入时间长短的差异无统计学意义；此外，支架断裂病变显示SES用法、长支架、重叠支架其断裂的发生率高。

组织学评估表明，支架断裂病变和无断裂病变处，两者的新生内膜厚度、纤维蛋白沉积、炎性反应是相似的。此外，以上参数在不同断裂级别中没有差异。9例Ⅴ级断裂中有5例ST形成，1例支架内再狭窄(67%)的不良事件(支架内再狭窄、ST形成、冠状动脉瘤形成、急性冠状动脉综合征、心源性猝死等)发生[14]。

虽然不是完全理解支架断裂引起不良事件的原因，但支架完整性的缺乏(如支架变形)可能在不良反应发生中起重要作用。有临床研究报道,支架断裂主要的风险因素有长支架、右冠状动脉、血管扭曲、重叠支架、SES使用、静脉桥血管及后扩张压力过高等[12,15]。这将为介入人员在临床中的操作及应用提供一定的参考。

4 SES和PES的冠状动脉反应和晚期血栓形成的机制

有临床试验报道，接受SES或PES的患者血管造影显示晚期管腔缺损有差异[16]，尽管尚不清楚不同支架类型的长期组织学反应是否不同，支架类型如何与动脉愈合时间和LST相关。因此，有学者评估了接受第一代DES患者血管愈合反应和晚期血栓形成机制[17]。置入支架≥30 d的病变中，PES与SES相比，血管内膜厚度显著增加，另一方面，两者内皮未覆盖百分比相似。纤维蛋白评分显示PES较SES有更高的纤维蛋白沉积率，相反，SES的炎症评分显著大于PES；在SES中观察到导致更大炎症的细胞是嗜酸性粒细胞和巨噬细胞，其表明不同类型支架的血管反应不同，但是SES和PES晚期血栓发生率的差异无统计学意义[18]。对于SES,由嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞组成的局部过敏反应导致晚期血栓形成，而PES的晚期血栓形成归因于管腔表面的过度纤维蛋白沉积所致的贴壁不良。晚期血栓形成的病理根源是坏死核心的渗透、分叉支架、长支架、重叠支架、支架扩张不全、孤立的未覆盖支架、局部过敏反应和过度纤维蛋白沉积的贴壁不良，而其中与操作相关的原因包括：分叉支架、长支架、重叠支架、扩张不全，这些在PES中的发生率大于SES。

如前所述，晚期ST的机制可能是多因素的。药物支架类型不同也可能影响血栓的发展。

5 冠状动脉支架内膜新生动脉粥样硬化的病理

支架置入术后内膜新生动脉粥样硬化发展的基本过程可能是多因素的。内皮细胞通常提供有效的屏障，限制过量的摄取循环中的脂质，然而，在DES支架部分内皮细胞这方面的功能减弱了[19-20]。药物或聚合物引起的局部炎性反应可能与内皮细胞活化有关，内皮细胞表达的细胞间黏附分子1和血管细胞黏附分子1能吸引循环中单核细胞转化为巨噬细胞。在支架部分低效的内皮屏障，允许更多的脂蛋白进入内皮下，基质蛋白(如蛋白聚糖)促进他们的保留[21]。保留的脂蛋白在内皮下空间进一步进行氧化修饰，产生化学诱导物和炎性介质，例如，单核细胞趋化蛋白1和血管细胞黏附分子1[22]。此外，低内皮剪切力诱导内皮细胞表型的改变，增加跨膜蛋白的表达，进一步促进炎性细胞趋化和迁移至内皮下空间[23-24]。除了脂质吸收,巨噬细胞的死亡也可能决定内膜新生动脉粥样硬化的发展，支架附近的巨噬细胞死亡提供游离胆固醇和胆固醇酯，从而形成坏死核心[25]。

金属裸支架和DES中均可能发生支架内新生动脉粥样硬化，然而，其在DES中的发生时间要早于金属裸支架，并且发生率也相对较高。主要原因可能是支架表面药物的释放。支架表面药物抑制内膜增殖的同时，也会延迟内皮的愈合，使得脂质更容易进入内皮下，从而加速支架内动脉粥样硬化的发生。此外，新生动脉粥样硬化的不稳定性也较早的在DES中观察到。内膜新生动脉粥样硬化的发展是另一个LST的重要因素。

6 结 语

与金属裸支架相比，第一代DES极大地减少再狭窄；然而,晚期血栓形成的风险增加。支架内新生动脉粥样硬化斑块的发现对支架置入后发生晚期临床事件的病因进行了补充。支架内新生斑块的产生与血管对支架聚合物涂层的高敏反应有关，为此，减少血管对聚合物涂层的高敏反应和支架杆周围的炎性浸润尤为重要。这为医师提供了新的视角，可以从抗炎、调脂的角度对支架内动脉粥样硬化进行干预，进而减少支架内再狭窄或LST形成的发生。今后的病理研究应探讨新一代DES的血管反应，生物可降解聚合物涂层和无聚合物DES，去阐明这些新技术是否有助于降低LST的发生风险和改善患者预后。

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