岩黄连抗肿瘤及其他药理作用的研究进展

安 然(综述),王绩英(审校)

(桂林医学院附属医院呼吸内科，广西 桂林 541001)

肿瘤是严重威胁人类生命健康的疾病，其中肺癌是目前全世界所有癌症死因中位列第一的重大疾病，约占全部恶性肿瘤的19%。在男性肿瘤死因中已居首位，在女性中仅次于乳腺癌居第二位[1]。人们往往谈癌色变，究其原因，一方面是癌症患者的高病死率，另一方面是患者在癌症的发生、发展以及治疗过程中要承受巨大的痛苦，这种痛苦不仅仅来自于癌症本身对患者的侵害，还有当前的治疗手段给患者带来的损害，因此广大医务工作者、研究人员都在积极寻找新的安全、高效、低毒的治疗手段。中药在抗肿瘤方面的独特作用渐渐引起大家的关注，本文就岩黄连的药理作用、临床应用及前景作简要概述。

1 植物资源及化学成分

岩黄连(corydalis saxicola bunting)又名石生黄堇，属罂粟目罂粟科，多年生草本植物，高15～40 cm，生于山地林缘岩石隙缝中，生长条件要求较为苛刻，分布于我国甘肃、湖北、广西、四川、贵州、云南等地，现已人工进行繁育培植[2-3]。岩黄连性凉，味苦，具有清热解毒、利湿、止痛止血之功效，民间常用来治疗急性黄疸型肝炎、肝硬化、肝癌、疮疖肿毒、急性肠胃炎、口舌糜烂、火眼、目翳、痔疮出血等疾病[2,4]。岩黄连全草含小檗碱，消旋卡维丁碱，脱氢卡维丁碱，消旋岩黄连碱，左旋-13β-羟基金罂粟碱，右旋四氢掌叶防己碱，左旋四氢非洲防己碱，原阿片碱，斯氏紫堇碱，白屈菜红碱等生物碱[2]。王奇志等[5]采用反复硅胶柱层析和重结晶等方法分离岩黄连提取液并得到14种化合物，其中齐墩果酸、刺檗碱、胡萝卜苷、别隐品碱、β-谷甾醇、白桦脂醇、环桉烯醇、白桦脂酸、β-香树脂醇乙酸脂、巴马汀等10种成分为首次从岩黄连中分离得到。胡芳等[6]采用高效液相色谱法测定岩黄连总碱中的脱氢卡维丁、盐酸巴马汀和盐酸小檗碱含量，发现除3个主要有效成分外，还有2个未知成分，经初步鉴定为生物碱类似成分。夏稷子[7]参照黄连采用薄层色谱法试验，从色谱图中得出结论，岩黄连不含盐酸小檗碱,但含有巴马汀,表小檗碱。

2 岩黄连对肿瘤细胞的作用

2.1岩黄连对肝癌的作用 赵一等[8]通过对小鼠肉瘤180(mice sarcoma 180，S180)、艾氏腹水癌(Ehrlich ascites carcinoma，EAC)、腹水型肝癌(hepatoma ascites carcinoma，HAC)及大鼠肉瘤256(Walker-256，W256)细胞进行半体内法抗肿瘤实验发现，岩黄连碱在1∶300浓度下，对上述细胞均有显著抑制效果，对S180、W256抑制率分别达99.4%、100%，对S180、EAC、HAC腹水型生命延长率分别达389.0%、216.9%、133.6%，在瘤细胞液内，岩黄连浓度越高抗肿瘤作用越好，在同一岩黄连碱浓度下(1∶300)，与瘤细胞培养接触时间越长抗肿瘤效果越好，经过pH、渗透压、不同批号、剂量与培养接触时间的实验分析，证实这种抗肿瘤作用并不是由于环境的作用所致。体内法实验不易达到半体内法试验直接抑制或杀灭瘤细胞的剂量水平，抗肿瘤作用较差。在体外抗肿瘤实验中，用瘤细胞呼吸法检测S180、HAC、EAC抗肿瘤效果，结果显示岩黄连总碱浓度1∶300抑制瘤细胞耗氧效力比5-氟尿嘧啶1∶20强，且岩黄连总碱对瘤细胞的敏感性S180>EAC>HAC。陆桂祥[9]通过对S180、EAC、HAC三种瘤细胞呼吸耗氧量的观察，发现岩黄连对上述三种瘤细胞均有不同程度的抑制作用，并通过对比得出结论，S180对岩黄连作用最敏感，HAC稍差，并且这种抑制作用并非制剂本身pH所致，而与其所含有效成分有关。谢沛珊等[10]用不同批号的岩黄连针剂对S180和EAC进行了筛选实验研究,实验结果表明,岩黄连对小鼠S180、EAC均有一定的抑制作用，对S180抑瘤率可达30.5%以上。另外，使用两个不同批号的岩黄连加增噬力酸,抑瘤率均提高,说明增噬力酸与岩黄连联合使用有增强抑瘤作用。王阳[11]、袁卫平等[12]用岩黄连配合介入疗法治疗肝癌患者肝损伤取得不错疗效，各项肝功能指标明显好转，表明岩黄连对介入治疗所致的肝损害具有修复作用，尤其伴有胆红素升高的患者应用岩黄连注射液优于常规保肝治疗，并且岩黄连有明显的消炎利胆作用，可使患者食欲增加，术后低热症状改善，血清总胆红素迅速下降。熊良庚等[13]用奥曲肤联合岩黄连注射液治疗晚期肝癌30 d，结果显示，临床症状好转，食欲改善及上消化道出血控制率均有明显提高，机体细胞免疫功能也有明显提高，CD3+，CD4+细胞值升高，CD8+细胞减少，CD4+/CD8+明显升高。

2.2岩黄连对舌部鳞癌的作用 李晋芳等[14]通过噻唑蓝比色法检测不同浓度岩黄连和空白对照组人舌鳞状细胞癌Tca8113细胞增殖的情况，同时用聚合酶链反应为基础的端粒重复序列扩增酶联免疫吸附测定法检测Tca8113细胞端粒酶活性的改变，结果显示，岩黄连总碱能够显著抑制Tca8113舌癌细胞的增殖以及端粒酶的活性,并且呈时间和浓度依赖性。推测岩黄连总碱通过抑制端粒酶活性表达,导致癌细胞失去无限增殖能力,从而阻断舌癌的发生、发展。雷珺等[15]在李晋芳等[14]的基础上做了继续研究，用western blotting法半定量检测人端粒酶反转录酶(human telomerase reverse transcriptase,hTERT)的表达，发现岩黄连有明显的抑制Tca8113细胞hTERT的作用，western blotting条带灰度值表明，岩黄连总碱对Tca8113细胞端粒酶hTERT表达的抑制随浓度和时间的增加而增加，由于hTERT可直接参与肿瘤细胞的生长和增殖的表达，因此hTERT的表达水平可以间接反映端粒酶活性，由此推测岩黄连抗肿瘤机制可能是通过抑制hTERT蛋白表达，降低端粒酶活性，进而抑制肿瘤细胞的增殖，阻止肿瘤生长。朱颐等[16]用聚合酶链反应法和Western blot法检测经岩黄连总碱作用后的Tca8113细胞中Bcl-2核酸水平以及蛋白水平的变化来检测岩黄连对Tca8113细胞凋亡和Bcl-2表达活性的影响，结果显示，岩黄连总碱能促进Tca8113细胞凋亡，并在核酸水平和蛋白水平抑制Bcl-2的表达活性，且随作用时间的延长和药物浓度的增高，抑制作用增强，推测岩黄连促进Tca8113凋亡，抑制Tca8113增殖的作用机制可能是通过抑制Bcl-2的表达活性，直接促进Tca8113细胞的凋亡，并间接抑制核因子κB的活化，进而抑制舌鳞癌细胞的增殖。尹俊凯等[17]用噻唑蓝比色法检测不同浓度的岩黄连总碱分别处理体外培养的Tca8113细胞24,48和72 h后的细胞增殖抑制情况，Hochest33258染色及DNA ladder检测细胞凋亡，并用脱氧核苷酸转移酶介导的脱氧三磷酸尿苷缺口末端标记法原位检测细胞凋亡及细胞凋亡率，结果显示，岩黄连总碱对Tca8113细胞增殖具有明显抑制作用，且呈现出一定的时间和浓度依赖性；Hochest33258检测发现岩黄连总碱作用48 h后可见凋亡细胞；DNA ladder检测可见凋亡特有的180～200 bp整数倍DNA条带；缺口末端标记法结果显示岩黄连总碱处理组细胞凋亡率呈时间和浓度依赖性，据此得出结论，岩黄连总碱能明显抑制人舌鳞癌Tca8113细胞增殖和诱导细胞凋亡。

2.3岩黄连对宫颈癌的作用 杨启洪[18]曾用岩黄连配合其他中草药治疗宫颈癌患者，治疗数月后患者宫颈癌各种症状消失而健康如常，回访4年多无复发现象。

3 其他药理作用

3.1免疫调节作用 柯珉珉等[19]在1982年就曾报道岩黄连总碱在小鼠试验中有显著增强小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的作用。童鲲等[20]研究岩黄连总碱对小鼠免疫功能的调节作用,发现岩黄连总碱腹腔注射可显著增加溶血空斑实验中小鼠细胞的溶血空斑数、增强小鼠的迟发型超敏反应，岩黄连总碱在体外能增强同种异型小鼠脾细胞的混合培养反应和增强丝裂原对脾细胞的刺激作用,提高小鼠的免疫功能，是很好的免疫增强剂。毕明刚等[21]研究发现岩黄连总碱提取物可增强脾脏淋巴细胞增殖反应，并增强T细胞丝裂原伴刀豆球蛋白A诱导的脾T淋巴细胞增殖反应，提示岩黄连可促进T细胞增殖。

3.2抗炎抑菌作用 岩黄连生物碱有效成分之一，脱氢卡维丁碱对金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、白喉杆菌有抑制作用，对耐青霉素的白色和金黄色葡萄球菌也有抑制作用[19]。李丽[22]研究发现，岩黄连注射液能显著抑制炎症早期的毛细血管通透性增加、渗出及水肿,对炎症晚期的纤维结缔组织增生也有一定的抑制作用；邓雯等[23]发现岩黄连总碱可以通过清除自由基来减少对肝细胞的损伤作用，减轻肝脏炎症反应，起到保肝的作用。

3.3中枢抑制作用 黄燮南等[24]通过研究发现，岩黄连总碱皮下注射0.05 g/kg具有抑制小鼠“扭体反应”的倾向，皮下注射0.1 g/kg抑制作用十分明显。在大鼠“甩尾法”实验中，岩黄连总碱0.1 g/kg也能提高大鼠对热刺激的“痛阈”。吴春福等[25]研究发现，岩黄连总碱对黑质-纹状体多巴胺能神经通路中多巴胺的更新率有一定抑制作用，能对抗苯丙胺诱发的动物活动增多，提示可能抑制中枢多巴胺能神经系统，其中枢抑制的作用机制与氟哌啶醇不同，不是单纯通过对纹状体突触后多巴胺受体阻断而起作用。

3.4抗病毒作用 岩黄连生物碱主要有效成分脱氢卡维汀对RNA病毒(甲型肝炎病毒)和DNA病毒(乙型肝炎病毒)有一定抑制作用，对丙型肝炎病毒也有一定的抑制作用[26]。王健等[27]通过对比用药前后鸭血清中乙型肝炎病毒DNA，丙氨酸转氨酶，天冬氨酸氨转氨酶及鸭肝组织苏木精-伊红染色的变化情况，得出结论，岩黄连提取物在体内有明显的抗乙型肝炎病毒作用，且作用大小与药物剂量相关。任仲轩[28]通过临床试验研究发现岩黄连注射液可以有效地改善急慢性病毒性肝炎患者的临床症状，使这些患者血清总胆红素、1 min胆红素、丙氨酸转氨酶，天冬氨酸转氨酶在较短的时间内下降在一定程度上改善蛋白代谢，有较好的护肝作用。

4 不良反应

岩黄连注射液可能引起特异体质的过敏反应，临床表现为用药后周身瘙痒、心慌、寒战、高热[29]。临床上也有报道少部分慢性肝炎和肝硬化患者用药后出现黄疸加深，丙氨酸转氨酶，天冬氨酸转氨酶持续不降[28]。

5 民间及临床应用

5.1民间应用 民间治疗火眼、翳子用岩黄连3 g，龙胆草3 g，上梅片1.5 g。共研末，装瓷杯内蒸透后，用灯草蘸药点入眼内。治疗痔疮出血及红痢用岩黄连15 g，蒸酒60 g服[2]。

5.2治疗肝炎、肝硬化、高胆红素血症 张薇薇等[30]通过用岩黄连联合替比夫定治疗40例慢性乙型重型肝炎，治疗6周临床总有效率达72.5%(29/40)，得出结论，替比夫定联合岩黄连治疗对慢性重型肝炎血清总胆红素降低、凝血酶原活动度值升高、HBV DNA定量下降有较好疗效。尹华[26]通过临床试验研究发现岩黄连和丹参注射液合用可以有效改善肝功能、减轻和抑制肝纤维化，并证实其能促进肝细胞再生。王丹等[31]应用生脉注射液和岩黄连注射液联合治疗肝硬化，在缓解症状、保肝、利胆等方面均取得了良好的疗效。张薇薇等[32]通过用岩黄连联合还原型谷胱甘肽治疗110例高胆红素血症患者，对比天冬氨酸钾镁治疗另外110例高胆红素血症患者，观察症状、体征和肝功能检测，得出结论，岩黄连联合还原型谷胱甘肽治疗高胆红素血症有较好的临床疗效，值得临床推广应用。

5.3治疗肝癌及其他癌症 王阳[11]和袁卫平等[12]应用岩黄连注射液配合介入疗法治疗肝癌患者，对比治疗前发现用药后肝功能明显改善，表明岩黄连注射液能有效对抗及修复介入治疗导致的肝功能损害，同时由于岩黄连注射液有明显的消炎利胆作用，可使患者食欲增加，术后低热症状改善，血清总胆红素迅速下降。杨启洪[18]用岩黄连配合其他中草药治疗宫颈癌患者，四年多随访无复发。

6 展 望

岩黄连具有多种药理作用，但岩黄连及其制剂在临床应用上目前还主要局限于肝脏疾病的治疗及辅助治疗，其他应用正处于实验研究阶段目前尚未应用于临床或未见报道。随着近年来引种栽培成功[3]，岩黄连大量人工繁殖，为临床应用提供了足够的药源，以及实验研究的进一步加深，中药岩黄连在临床其他肿瘤以及疾病的治疗上也会有新的发现，岩黄连及其制剂也将会有更加广泛、安全的应用。岩黄连制剂也将成为临床治疗肿瘤等疾病的新思路。

[1] Jemal A,Bray F,Center MM,etal.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[2] 国家中医药管理局中华本草编委会.中华本草(第3册)[M].上海：上海科学出版社,1999:638-639.

[3] 蒋运生,朱鸿杰,蒋水元.岩黄连种子繁殖研究[J].广西科学,2006,13(4):324-326.

[4] 广西壮族自治区卫生厅.广西中药材标准(1990版)[M].南宁:广西科学出版社,1990:64-65.

[5] 王奇志,梁敬钰,原悦.岩黄连化学成分[J].中国天然药物,2007,5(1):31-34.

[6] 胡芳,陆兔林,毛春芹,等.HPLC测定岩黄连生物总碱中脱氢卡维丁、盐酸巴马汀和盐酸小檗碱[J].中国实验方剂学杂志,2011,17(7):68-71.

[7] 夏稷子.岩黄连与黄连的薄层色谱比较[J].基层中药杂志,2002,16(1):36.

[8] 赵一,李爱媛,周芳,等.岩黄连抗肿瘤的实验研究[J].广西中医药,1979,3(3):27-31.

[9] 陆桂祥.岩黄连对瘤细胞呼吸影响的实验报告[J].广西中医药,1979,3(3):35-39.

[10] 谢沛珊,李爱媛,周芳,等.中草药抗肿瘤筛选的实验研究[J].时珍国药研究，1996,7(1):19-20.

[11] 王阳.岩黄连注射液配合介入疗法治疗伴有肝细胞黄疸的晚期肝癌临床观察[J].吉林医学,2010,31(13):1737-1738.

[12] 袁卫平,洪坚善,赵荫农,等.岩黄连对肝癌介入化疗栓塞后肝损害的治疗[J].广西医科大学学报,2002,19(2):257-259.

[13] 熊良庚,李琳琳.奥曲肽联合岩黄连注射液治疗晚期肝癌的临床观察[J].四川肿瘤防治,2005,18(4):232-234.

[14] 李晋芳,廖建兴,李慧梁,等.岩黄连总碱抑制Tca8113细胞及其端粒酶活性的实验研究[J].口腔颌面外科杂志,2007,17(1):32-35.

[15] 雷珺,廖建兴.岩黄连脱氢卡维丁体外抑制Tca8113增殖及对端粒酶活性影响的研究[J].口腔颌面外科杂志,2008,18(3):173-176.

[16] 朱颐,廖建兴.岩黄连总碱对Tca8113中Bcl-2表达活性的影响[J].口腔颌面外科杂志,2011,21(4):96-98.

[17] 尹俊凯,廖建兴.岩黄连总碱对Tca8113细胞增殖和凋亡作用的影响[J].口腔颌面外科杂志,2010,20(4):245-248.

[18] 杨启洪.民族药治疗子宫颈癌1例的体会[J].中国民族医药杂志,2004,10(S1):106.

[19] 柯珉珉,张宪德,吴练中,等.岩黄连有效成分的研究[J].植物学报,1982,24(3):289-291.

[20] 童鲲,吴练中,梁益永.岩黄连总生物碱对小鼠免疫功能的影响[J].免疫学杂志,1995,11(4):238-241.

[21] 毕明刚,周娟,许扬,等.岩黄连总碱提取物对小鼠免疫性肝损伤的改善作用[J].中国药理学与毒理学杂志,2009,23(1)39-44.

[22] 李丽.岩黄连抗炎作用的实验研究[J].中国民族民间医药,2009,18(23)：20-21.

[23] 邓雯,朱利平,刘晶,等.岩黄连总碱对长期灌胃大鼠生化指标急肝组织抗氧化能力的影响[J].毒理学杂志,2010,24(3):228-230.

[24] 黄燮南,刘国雄,张宪德.岩黄连总生物碱镇痛、抗炎及利胆作用的初步观察[J].遵义医学院学报,1981,4(2):22-25.

[25] 吴春福,刘雯,李逢利,等.岩黄连总碱对大鼠脑中单胺类神经递质的影响[J].沈阳药学院学报,1994,11(2):101-104.

[26] 尹华.岩黄连与丹参注射液合用对慢性乙型肝炎肝纤维化的影响[J].实用医学杂志,2001,17(8):782-783.

[27] 王健,张卜军,巫世红,等.岩黄连提取物体内抗乙型肝炎病毒作用研究[J].药物研究,2009,18(11):7-8.

[28] 仟仲轩.岩黄连治疗病毒性肝炎33例疗效分析[J].临床荟萃,2003,18(2):94-95.

[29] 刘世萍,曲婷.岩黄连注射液致过敏反应1例[J].中药新药与临床药理,2004,15(6):434.

[30] 张薇薇,袁学华,朱琳,等.岩黄连联合替比夫定治疗慢性乙型重型肝炎40例[J].陕西中医,2010,31(1):20-21.

[31] 王丹,王英凯.生脉与岩黄连治疗肝硬化的疗效比较[J].人参研究,2002,14(3):28-29.

[32] 张薇薇,袁学华,谭华炳,等.岩黄连联合还原型谷胱甘肽治疗高胆红素血症疗效观察[J].临床消化病杂志,2011,23(4):218-219.