MMP-9、CD147与大肠癌转移的研究进展

申世英(综述)，李士新(审校)

(延安大学附属医院消化内科,陕西 延安 716000)

大肠癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一，其病死率居恶性肿瘤第二位[1]。致死率之高最关键的因素是其具有极强的侵袭性和转移力，所以近年来人们对恶性肿瘤浸润、转移的靶系统的探究成为研究的热点之一，尤其是对微转移的研究[2]。大量研究表明，多种肿瘤组织、细胞中，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)9、细胞外基质金属蛋白酶诱导蛋白(CD147)分子普遍高表达[3-4]。人们发现，细胞外基质(extracellular matrixc,ECM)和基膜的主要成分Ⅳ型胶原的降解、破坏对肿瘤的侵袭和转移起到推波助澜的作用，而MMP-9和CD147是对Ⅳ型胶原发挥降解、破坏作用的主要凶手[4]。两者在促进肿瘤的侵袭及转移方面受到广泛关注，也是近年来肿瘤拮抗药物研究领域的热点。现将两者与大肠癌侵袭转移的关系及两者相关性的研究予以综述。

1 MMP的结构与功能

MMP是一类锌离子依赖的内肽酶，包括21种以上蛋白酶,根据其作用底物特异性的不同分为5类，即胶原酶、明胶酶、基质溶解酶、巨噬细胞弹性蛋白酶和膜型MMP[5]。其具有多种生物学功能，能降解ECM中几乎所有的大分子，甚至高度保守的蛋白水解酶，调节细胞间黏附。MMP-9是该家族中最重要成员之一，属于明胶酶类，相对分子质量为92×103，能降解Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅵ型胶原，蛋白多糖，明胶及层粘连蛋白等细胞间质成分，破坏ECM和基膜的完整性。大量研究表明,MMP与肿瘤的发生、发展、浸润和转移等事件密切相关[6-7]。近年来关于MMP-9促肿瘤侵袭转移的研究越来越深入,其促转移机制主要有以下几种：①降解ECM和基膜形成适合自己生长的微环境，为进一步的侵袭转移扫除障碍；②促进肿瘤新生血管的形成，为肿瘤快速生长提供足量营养物质；③调节肿瘤细胞生长[8]。MMP-9通过多个途径参与到肿瘤组织侵袭转移过程中。

1.1MMP-9降解ECM促大肠癌转移 肿瘤转移是一个复杂的多步骤过程，既有促进因素又有抑制因素，只有打破两者的平衡，肿瘤才发生侵袭转移。ECM和基膜广泛存在于人体各组织、器官中，ECM的各种成分构成了致密的网状结构，不仅起到了支持和连接细胞的作用，也是肿瘤侵袭转移的天然保护屏障[9]。肿瘤细胞与ECM、基膜相互作用对细胞间质产生巨大破坏，形成适合自身生长的微环境，进而发生侵袭和转移。MMP-9能广泛降解ECM和基膜中的成分，使其发生崩溃，从而使肿瘤细胞突破原发部位沿缺失的基膜发生侵袭、转移，也为肿瘤浸润周围组织以及侵入血管和淋巴管创造条件[10-11]。吴畏等[4]、姚路明等[7]研究发现,MMP-9、MMP-2在正常大肠组织细胞中均未见表达或极少表达，而在大肠癌组织中可见显著阳性表达，且有淋巴转移及远处转移的阳性表达率更高，提示MMP-9对大肠癌的发生、浸润和转移起着关键性的作用。

1.2MMP-9促大肠癌血管形成 肿瘤组织的快速生长有赖于丰富的血管提供营养和氧气，新生血管的形成又是肿瘤转移的前提，所以肿瘤新生血管的形成是肿瘤发生、发展的必备条件。新生血管的形成包括基膜的降解、细胞的运动及管腔形成等，MMP-9不仅能促进基膜的降解，还能提高促血管生成因子(如血管内皮生长因子、转化生长因子β)的促血管形成作用。Deryugina等[12]在神经胶质细胞株加入膜型MMP进行培养，发现血管内皮生长因子显著上调；Berger等[13]也报道在胰腺癌模型上，MMP-9对血管内皮生长因子及其受体的上调作用，在肿瘤血管形成中是必须的。大量实验研究证明，大肠原位癌组织及转移癌组织中的MMP-9均呈高水平表达，与肿瘤转移及血管形成密切相关[7-8]。

1.3MMP-9调节肿瘤细胞生长 MMP-9促进肿瘤细胞生长的主要作用原理是诱导肿瘤细胞产生一些促细胞生长因子，如碱性成纤维细胞生长因子，可促进肿瘤血管形成及肿瘤细胞有丝分裂，刺激多种来源的细胞(包括肿瘤细胞)增殖分化，与肿瘤的生长和转移密切相关[14]。

2 CD147结构与功能

CD147是一种新的细胞表面黏附分子，介导细胞间及细胞与间质的黏附作用,并能通过多种途径刺激肿瘤细胞及周围间质成纤维细胞产生并释放MMP，从而促进肿瘤细胞的侵袭及转移，此外还能促进肿瘤新生血管的生长，以致促进转移瘤的形成及原发瘤的演进[15]。

3 CD147与MMP-9在大肠癌组织表达的相关性

近年来对CD147诱导MMP产生机制的研究越来越深入，研究表明，CD147介导癌细胞与间质成纤维细胞间信号转导的多个环节，刺激成纤维细胞分泌MMP-9，促进肿瘤细胞的转移，同时CD147通过改变细胞内C端结构来影响细胞内骨架蛋白的聚集和解聚，参与细胞的脱落、伪足的形成及移动，进一步增强了肿瘤细胞的侵袭力和转移力[8]。另有研究发现，促分裂原活化蛋白激酶信号途径、黏着斑酶、整合素及微丝均参与了CD147诱导成纤维细胞产生MMP的过程[16]。进一步的研究发现，糖基化对于CD147功能的发挥起着重要的作用，且与ECM密切相关，对于CD147促进MMP分泌是必须的[17]。但其具体的转录调控机制还有待于进一步研究阐明。大量研究已证明，MMP-9在大肠癌组织中，呈显著阳性表达，同时CD147也呈高表达，两者在大肠癌组织中的表达具有正相关性，说明CD147、MMP-9在大肠癌发生、发展中具有相互促进的作用[4，18]。

4 MMP-9、CD147在大肠癌组织中的表达情况及意义

国内外研究显示，MMP-9和CD147在大肠癌组织中有较高水平的表达，在相应癌旁组织、正常组织中呈低表达或无表达。且癌组织中MMP-9和CD147阳性表达与患者的性别、年龄、瘤体的大小等相关性不大，而与肿瘤的分化程度、Dukes分期、浸润深度及是否存在淋巴结转移密切相关[19-20]。相关研究显示，在大肠癌DukesC、D期肿瘤组织中，MMP-9、CD147的阳性表达显著高于DukesA、B期，且分化程度越差或伴淋巴结转移者其两者的阳性表达越高[21]。ECM中CD147与MMP-9多同时表达,两者协同作用促进肿瘤细胞的增殖和侵袭转移，同时检测CD147和MMP-9的表达水平可以帮助判断大肠癌侵袭转移及浸润深度等，因此可作为大肠癌细胞生物学行为的客观参考指标，为早期诊断、靶向治疗及预后评价提供一个新的思路[12]。

5 MMP-9、CD147研究进展对大肠癌的诊治启发

大肠癌的浸润、转移是一个多因素、多步骤的级联反应过程，涉及多种基因突变、相关基因或因子等的表达及调控癌细胞和ECM及基膜的相互作用[22]。对MMP-9、CD147结合分析能更准确地反映大肠癌浸润、转移和复发的生物学行为，因此阻断MMP-9及CD147的表达和活性，能有效控制大肠癌的发生、发展、浸润和转移，从而达到控制病情进展、延长患者寿命的目的。因此，对MMP-9、CD147进行联合检测有助于大肠癌的早期诊断及预后评估，最重要的是对MMP-9、CD147抑制剂的探索，可能成为大肠癌侵袭转移治疗的一条新途径，有望延缓恶性肿瘤前进的步伐。

6 小 结

MMP-9和CD147在大肠癌中的正相高表达，说明两者与大肠癌的发生、发展有密切关系，且在同一组织中CD147随着MMP-9的高表达也呈过度表达，说明两者间的表达具有诱导或增强关系，动态检测MMP-9和CD147水平变化可以为大肠癌的早期诊断、早期治疗及预后评估提供客观指标。大肠癌病死率之高除早期发现、早期诊断率低外，还有晚期治疗效果差的原因。一般患者发展到晚期发生远处或全身转移时已失去手术机会，只能保守治疗等待生命的终结，如果此时有更好的靶向治疗，将会缓解患者病痛折磨及延长其生命，提高晚期大肠癌患者的生活质量。而针对MMP-9和CD147的靶向治疗，将会为大肠癌的治疗提供一条新通路。对MMP-9和CD147作用机制的进一步研究将会为肿瘤的靶向治疗提供新的思路。

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