慢性阻塞性肺疾病与血栓前状态

2014-03-11 00:54:26综述陈国忠审校
医学综述 2014年11期
关键词:凝血酶原肺心病性反应

索 涛(综述),陈国忠(审校)

(武汉大学人民医院呼吸内科,武汉 430060)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种常见的以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病,气流受限进行性发展[1]。COPD患者由于长期慢性缺氧和(或)二氧化碳潴留而引起肺血管内皮功能紊乱、肺血管收缩及肺血管重建等,进而引起肺动脉高压,肺动脉高压的持续存在则会导致慢性肺心病的出现。近年来研究发现,COPD患者存在血栓前状态(prethrombotic state,PTS),它是指血液中有形成分和无形成分的生物学及流变性发生某些病理生理变化,在这种变化下,循环血液处于高凝状态,具有易导致血栓形成的特性。COPD患者存在着的高凝状态也是导致及加重肺动脉高压的一个重要因素[2]。研究COPD患者的PTS对于疾病防治及预后改善具有重要指导意义。

1 影响COPD合并PTS的因素

1.1吸烟 吸烟是引起COPD发病的重要危险因素,同时也是血栓形成可干预的独立危险因素之一,目前研究表明暴露于香烟烟雾环境内可以增加血栓形成的概率[3]。

20%左右的慢性吸烟者最终会发展为COPD,而80%~90%的COPD患者为吸烟者[4]。吸烟可导致COPD患者肺组织损伤进而引起肺组织分泌巨噬细胞,而巨噬细胞是参与炎症损伤及调控炎性反应与凝血之间联系的主要效应细胞。Ozak等[5]的研究显示,吸烟者血清纤溶酶原激活抑制剂1及组织纤溶酶原激活物水平显著增高,提示吸烟可以引起血管内皮功能紊乱,进而影响凝血功能。

1.2炎性反应 目前普遍认为,COPD是以中性粒细胞、巨噬细胞、CD8+T淋巴细胞及单核细胞等浸润为主的慢性气道炎性反应。炎症-凝血网络之间的相互作用以及炎症的促凝作用所导致的恶性循环,已成为血栓形成的重要发病机制[6]。

组织因子是一种存在于大多数组织细胞的跨膜糖蛋白,病理情况下血清中组织因子可以大量增多,启动凝血途径,引起血栓形成。研究发现,COPD患者气道内白细胞介素8、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等炎性因子显著增高[7]。单核细胞、巨噬细胞和血管内皮细胞在炎性因子的刺激下可以上调组织因子的表达,进而激活凝血因子Ⅶ,启动组织因子凝血途径,导致血栓形成[8]。

炎性反应可以激活补体,而补体的激活可以生成C5b9复合物,C5b9复合物可引起丝氨酸磷脂从细胞内膜上转到外膜,使其暴露于细胞表面,细胞表面丝氨酸磷脂对凝血级联功能的有效启动和扩大具有重要作用;炎性因子还可诱导内皮细胞表达和释放蛋白酶激活受体,减少纤溶酶原激活物的合成,同时减慢纤维蛋白多聚体的溶解,从而促进血栓形成[9]。

炎性反应对抗凝系统也会产生影响。当严重炎性反应时,抗凝血酶的合成底物氨基葡聚糖成分在受损内皮细胞表面的表达减少,进而使得抗凝血酶合成减少;炎性反应还可以活化弹性蛋白酶的降解作用,使抗凝血酶被大量降解,而低浓度的抗凝血酶导致对抗凝血酶的能力下降,从而使血栓容易形成[10]。

1.3低氧血症 COPD患者由于气道炎症及气道重构会造成不可逆的气流受限,导致组织缺氧及动脉血氧分压的下降。Le等[11]的研究发现,正常人在高原缺氧条件下血浆D-二聚体水平显著升高,并且与内皮细胞损害及凝血活性的增加有关,提示缺氧可使内皮细胞功能紊乱,凝血因子增加,诱导PTS的形成。Ogawa等[12]发现,内皮细胞显露于缺氧环境后会抑制凝血酶调节蛋白的表达,诱导Ⅹ因子激活剂的形成,同样提示缺氧会改变内皮细胞功能,促进凝血系统激活。Sabit等[13]通过人为制造缺氧环境发现,缺氧可使COPD患者血清凝血酶-抗凝血酶复合物、凝血酶原片段1+2及白细胞介素6水平升高,提示缺氧会使COPD患者凝血功能发生改变,并且和炎性反应并存。

1.4血液黏滞度增高 COPD患者由于缺氧和二氧化碳潴留,使红细胞数量及可变形性均受到影响,进而使血液黏滞度增高;同时在疾病治疗过程中,利尿剂等的使用也会使血液黏滞度增高,这些都会为血栓形成提供有利条件。

Fonay等[14]通过对伴有或不伴有低氧性肺心病患者的血液黏滞度、肺动脉压力、氧耗量、输氧量等指标的检测发现,继发于低氧性肺心病的红细胞增多明显增加了血液黏滞度及肺动脉压力,并且当红细胞数量增加超过一定界值时,全身输氧量随红细胞数量的增加不仅没有增加反而会显著下降。胡晓芸等[15]的研究同样发现,COPD急性发作患者的全血黏度、血清黏度、红细胞变形指数等存在相应增高,提示COPD急性发作患者多伴有血液黏滞度的增高。

此外,缺氧、二氧化碳潴留会使肝肾功能减弱,进而引起血清凝血因子的合成及清除减少;高碳酸血症酸中毒时血液pH降低会使凝血因子的活性升高而肝素的抗凝活性减弱。

2 COPD合并PTS的危害

2.1增加了静脉血栓栓塞及肺栓塞的风险 COPD合并PTS最大的并发症是深静脉血栓及肺栓塞。Ambrosetti等[16]对37年内的全美尸检报告进行回顾性统计分析发现COPD患者中约30%合并有肺栓塞,约10%合并有深静脉血栓。Tillie-Leblond等[17]对197例无法解释起病原因的COPD急性发作患者行肺动脉造影检查,结果显示约25%(49/197)的患者合并肺栓塞。王辰等[18]通过回顾性分析49例COPD急性发作患者尸检报告发现死亡患者中约89.8%(44/49)存在肺细小动脉原位血栓。

2.2促进肺动脉高压及肺心病的形成 血液高凝状态可以改变血液流变学,增加肺循环阻力,进而促进肺动脉压力增高;另一方面,肺细小动脉微小血栓的形成也是促使肺动脉高压及肺心病形成的另一重要因素。肺心病的发病率会随着COPD患者病程的延长及严重程度的增加不断提高,极重度COPD患者合并肺心病的概率甚至可达92.6%(636/687)[19]。

2.3增加心脑血管事件的发生概率 COPD合并PTS另一大危害是增加了心脑血管事件的发生概率。一项研究发现[20],心血管疾病是仅次于呼吸道感染导致COPD患者死亡的第二大致死因素。而Cilli等[21]的调查发现,COPD患者合并冠心病的发病率为8.9%(36/406),心功能不全为4.9%(20/406),脑血管疾病为2%(8/406),均普遍高于正常人群。

3 PTS的诊断

由于常规凝血功能检查不够灵敏且缺乏特异性,现在需要通过检测某些有关PTS敏感性及特异性均较高的分子标志物,同时结合临床检测的其他指标,进行综合分析判断是否存在PTS。有关PTS的特异性分子标志物有:

3.1凝血酶原片段1+2 凝血酶原片段1+2是血清凝血酶原在因子Ⅹa或其复合物作用下,其凝血酶原上的肽键断裂,从氨基端释放出的多肽片段。由于凝血酶原片段1+2是在血液凝固过程中因子Ⅹa或其复合物水解凝血酶原后所生成的多肽片段,检测凝血酶原片段1+2在血清中的水平,可较灵敏地反映体内的凝血状态。

3.2血管性血友病因子 血管性血友病因子是一种多聚糖蛋白,主要由内皮细胞合成并贮存在胞质内的W-P(Weibel-Palade)小体内,当内皮细胞受到缺氧、炎性因子等刺激时可以将其释放入血,导致血清内血管性血友病因子增高。血管性血友病因子以前体形式存在于血管内皮细胞,当内皮细胞功能紊乱或受损时其释放就会增多。因此,血管性血友病因子可以作为反映内皮细胞应激后功能紊乱或受损的一项敏感指标。

3.3颗粒膜蛋白140 颗粒膜蛋白140是血小板活化依赖性颗粒表面膜蛋白,可以介导血小板在内皮细胞表面滚动,生成包括组织凝血活化因子在内的前凝血素微粒,参与凝血反应。它是血小板活化后释放的最特异的标志物,其量的变化可以反映人体血小板活化程度,从而反映体内凝血状态的改变。

此外,还有D-二聚体、纤维蛋白原、组织型纤溶酶原激活剂、血栓调节蛋白、血栓前体蛋白、组织因子、内皮素1等反映凝血功能变化的分子标志物可以协助诊断。

对于PTS,目前国内外尚无统一的诊断标准,单凭一项或几项分子标志物的异常不能妄下结论,应综合考虑以下几个方面:①有无血栓易感高危因素和(或)血栓反复发生病史;②至少一项反映凝血-纤溶功能的分子标志物结果异常;③血液流变学检查结果异常。

4 治 疗

如今抗凝治疗在COPD的治疗中并不是新提法。COPD发展过程中存在凝血功能异常,严重者甚至可引起深静脉血栓及肺栓塞的发生。因此,在COPD的进展过程中,临床医师应监测凝血相关敏感指标,必要时给予预防性抗凝治疗。

大规模的动物实验和临床分析总结显示,对于合并PTS的COPD患者,低分子肝素在抗凝治疗效果以及不良反应方面均显著优于肝素。但在临床实践中,低分子肝素仍不可避免地存在一些禁忌及不良反应,低分子肝素可能诱导患者出现血小板减少症及骨质疏松,且为皮下注射,不利于门诊患者的长期抗凝治疗。目前已有部分新型抗凝药问世,这些药物均通过直接或间接灭活凝血因子Ⅹa、凝血酶而发挥抗凝作用,较低分子肝素抗凝效果更佳[22]。研究表明,全膝关节置换术后服用新型抗凝药物利伐沙班,深静脉血栓发病率显著低于使用伊诺肝素者,且出血率相当[23]。因此,新型抗凝药物在COPD合并PTS的治疗方面前景广阔,期待更多有关新型抗凝药物在COPD治疗方面研究的开展。

5 结 语

在COPD发展过程中,由于多种因素的综合作用使其容易合并PTS,而PTS在肺动脉高压及血栓性疾病的形成中发挥了重要作用。对于COPD合并PTS,及早干预及适当的抗凝治疗可以减少肺动脉高压及血栓性疾病并发症的发生概率。新型抗凝药物的不断问世,使控制PTS进一步成为可能。目前,临床工作中的重要任务是通过相应敏感指标的检测,及早发现PTS并采取恰当的干预措施,这对改善COPD患者生活质量并降低其病死率具有重要临床意义。

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