催产素降糖机制的研究进展

陈巧芬(综述)，吴晨光(审校)

(江苏大学附属人民医院内分泌科，江苏 镇江 212000)

催产素是一种在下丘脑室旁核和视上核合成的神经递质九肽激素,在临床上主要用于催产及产后止血[1]。近年来研究显示，催产素除引起孕期子宫收缩外，还有多种生物学效应。例如，催产素可改善儿童自闭症，并有抗抑郁作用[2]。新近发现催产素可减轻肥胖大鼠的体质量，并能改善血糖[3-5]，对2型糖尿病的治疗有临床应用可能性，现就其相关进展予以综述。

1 催产素的结构及生物学功能

催产素的相对分子质量为1007，氨基酸序列从C端至N端分别为半胱氨酸-酪氨酸-异亮氨酸-谷氨酰胺-天冬酰胺-半胱氨酸-脯氨酸-亮氨酸-甘氨酸，其中第1和第6位的半胱氨酸间形成二硫键，使其分子呈环状结构。催产素主要通过脑垂体后叶的轴突终端释放到大脑及全身各个系统，在血液循环中主要以自由肽的形式存在，催产素能神经元在解剖上的特殊结构决定着其具有激素和神经递质的双重作用。催产素广泛分布于子宫、卵巢、睾丸、胰腺以及心脏等组织器官中[1]，对女性的生育及哺乳发挥重要的作用[6]，其受体在下丘脑、子宫、乳腺、肾脏等组织中也都有表达。神经生物学的研究已经发现催产素的非生殖效应，如对于社会的认知、信任、爱与关怀等发挥重要作用[7-9]。Zhang等[10-11]的研究表明，小鼠大脑内的催产素能够逆转肥胖以及肥胖引起的血糖代谢紊乱以及其他一些代谢性生理紊乱。因此，催产素有望成为降糖药物研究的一个新途径。

2 催产素调节葡萄糖代谢的可能机制

2.1促进胰岛素分泌 Zhang等[12]在实验中发现，经过小剂量链脲佐菌素处理过的小鼠，胰岛素的分泌降低，对照组的小鼠表现出明显的高血糖，而中枢注射催产素的治疗组小鼠的血糖得到明显改善，并且血清胰岛素水平得到提高。值得注意的是，该实验中的小鼠是经过正常食物饲养的，并且催产素治疗组的小鼠体质量并没有发生显著变化，因此可以说明，催产素一方面可以促进胰岛素分泌，另一方面其促进胰岛素分泌的作用与体质量的变化无关。简言之，中枢注射催产素能够促进链脲佐菌素处理过的小鼠体内胰岛素的分泌，从而改善其血糖调节紊乱。关于催产素如何促进胰岛素分泌的原因，至今尚未有文献对其进行详细报道，下丘脑与外周组织之间的信号转导途径可能充当重要角色[13-14],另外催产素在大脑中可能利用自主神经系统和神经内分泌途径来影响周围组织(如肝脏和胰岛细胞)，从而促进胰岛素的分泌[12]。

2.2改善胰岛素抵抗 Deblon等[3]利用小型真空泵将生理盐水或催产素分别注入两组经高脂饮食处理的小鼠脑室内，并进行糖耐量实验，他们发现对照组中小鼠的胰岛素过度分泌，而催产素组却没有这种表现，这表明中枢输注催产素能够改善胰岛素抵抗，增强胰岛素的敏感性。另外，Zhang等[12]的研究同样发现，经过催产素处理的小鼠葡萄糖耐受不良程度和空腹血胰岛素水平得到显著改善，而且在此过程中体质量并没有发生变化，即小鼠脑内注射催产素能够改善胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良，并且这种改变与其体质量下降无关。关于其改善胰岛素抵抗的机制，突触结合蛋白4(synaptotagmin-4，Syt4)与催产素之间的负反馈调节发挥重要作用。哺乳动物的Syt4大部分存在于中枢神经系统中，有些存在于分泌激素的细胞囊泡中，如胰岛α、β细胞[15-17]以及运输葡萄糖的代谢性细胞中[18]。研究发现，经过高脂饮食处理的野生型大鼠，其体内的胰高血糖素生成细胞以及胰岛细胞形态学遭到破坏，但在Syt4基因敲除的大鼠体内却没有发生这些病理学变化，也就是说，Syt4基因的敲除可以直接改善大鼠胰岛素抵抗，而脑室内或外围输注催产素能够负反馈调节Syt4的表达，从而使Syt4的表达降低，进一步改善胰岛素抵抗以及葡萄糖耐受不良等[10]。

2.3增加组织对葡萄糖的摄取 骨骼肌是利用葡萄糖的主要外周组织。Lee等[19]的研究发现，催产素能够诱导骨骼肌细胞的葡萄糖摄取，并运用Flou-3钙离子荧光探针检测到10 μmol/L的催产素可以刺激骨骼肌细胞内钙离子浓度的增加，启动钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶上调腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)的活性，AMPK可以磷酸化磷酸果糖激酶，增加其活性，进一步增强糖酵解途径，最终提高对葡萄糖的摄取。因此，催产素诱导骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取主要是通过刺激AMPK-钙离子途径来完成的。另外，AMPK通过磷酸化作用开启葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter 4,GLUT4)的表达，有研究显示GLUT4作为葡萄糖转运蛋白家族的一员，在一些胰岛素靶组织中发挥重要的摄取葡萄糖的作用，如肌肉组织和脂肪组织[20]。另外，过氧化物酶体增殖物激活受体γ也能够激活GLUT4基因的表达[21]，因此催产素刺激大鼠脂肪组织中GLUT4的表达很有可能是通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ途径来完成的。

3 展 望

催产素能够显著改善糖尿病小鼠体内的血糖代谢紊乱，然而是否能够对人类具有相同的降糖作用还不明确，其具体的降糖作用机制还有待于进一步的阐释。既往研究表明，临床上催产素用于催产及产后止血无显著不良反应，且对肝肾等脏器均无显著影响，进而拓宽催产素在2型糖尿病治疗领域中的应用范围，从而使催产素有望成为治疗2型糖尿病的一种新手段。

[1] Gimpl G,Fahrenholz F.The oxytocin receptor system:structure,function,and regulation[J].Physiol Rev,2001,81(2):629-683.

[2] Matsuzaki M,Matsushita H,Tomizawa K,etal.Oxytocin:a therapeutic target for mental disorders[J].J Physiol Sci,2012,62(6):441-444.

[3] Deblon N,Veyrat-Durebex C,Bourgoin L,etal.Mechanisms of the anti-obesity effects of oxytocin in diet-induced obese rats[J].PLoS One,2011,6(9):e25565.

[4] Maejima Y,Iwasaki Y,Yamahara Y,etal.Peripheral oxytocin treatment ameliorates obesity by reducing food intake and visceral fat mass[J].Aging(Albany NY),2011,3(12):1169-1177.

[5] Morton GJ,Thatcher BS,Reidelberger RD,etal.Peripheral oxytocin suppresses food intake and causes weight loss in diet-induced obese rats[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2012,302(1):E134-E144.

[6] Soloff MS,Alexandrova M,Fernstrom MJ,etal.Oxytocin receptors:triggers for parturition and lactation?[J].Science,1979,204(4399):1313-1315.

[7] Andari E,Duhamel JR,Zalla T,etal.Promoting social behavior with oxytocin in high-functioning autism spectrum disorders[J].Proc Natl Acad Sci USA,2010,107(9):4389-4394.

[8] Bartz JA,Zaki J,Ochsner KN,etal.Effects of oxytocin on recollections of maternal care and closeness[J].Proc Natl Acad Sci USA,2010,107(50):21371-21375.

[9] Ishak WW,Kahloon M,Fakhry H.Oxytocin role in enhancing well-being:a literature review[J].J Affect Disord,2011,130(1/2):1-9.

[10] Zhang G,Bai H,Zhang H,etal.Neuropeptide exocytosis involving synaptotagmin-4 and oxytocin in hypothalamic program-ming of body weight and energy balance[J].Neuron,2011,69(3):523-535.

[11] Zhang G,Cai D.Circadian intervention of obesity development via resting-stage feeding manipulation or oxytocin treatment[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2011,301(5):E1004-E1012.

[12] Zhang H,Wu C,Chen Q,etal.Treatment of obesity and diabetes using oxytocin or analogs in patients and mouse models[J].PLoS One,2013,8(5):e61477.

[13] Elmquist JK,Coppari R,Balthasar N,etal.Identifying hypothalamic pathways controlling food intake,body weight,and glucose homeostasis[J].J Comp Neurol,2005,493(1):63-71.

[14] Morton GJ.Hypothalamic leptin regulation of energy homeostasis and glucose metabolism[J].J Physiol,2007,583(Pt2):437-443.

[15] Gauthier BR,Wollheim CB.Synaptotagmins bind calcium to release insulin[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2008,295(6):E1279-E1286.

[16] Gauthier BR,Duhamel DL,Iezzi M,etal.Synaptotagmin Ⅶ splice variants alpha,beta,and delta are expressed in pancreatic beta-cells and regulate insulin exocytosis[J].FASEB J,2008,22(1):194-206.

[17] Iezzi M,Eliasson L,Fukuda M,etal.Adenovirus-mediated silencing of synaptotagmin 9 inhibits Ca2+-dependent insulin secretion in islets[J].FEBS Lett,2005,579(23):5241-5246.

[18] Li Y,Wang P,Xu J,etal.Regulation of insulin secretion and GLUT4 trafficking by the calcium sensor synaptotagmin Ⅶ[J].Biochem Biophys Res Commun,2007,362(3):658-664.

[19] Lee ES,Uhm KO,Lee YM,etal.Oxytocin stimulates glucose uptake in skeletal muscle cells through the calcium-CaMKK-AMPK pathway[J].Regul Pept,2008,151(1/3):71-74.

[20] Armoni M,Harel C,Karnieli E.Transcriptional regulation of the GLUT4 gene:from PPAR-gamma and FOXO1 to FFA and inflammation[J].Trends Endocrinol Metab,2007,18(3):100-107.

[21] Tamori Y,Masugi J,Nishino N,etal.Role of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma in maintenance of the characteristics of mature 3T3-L1 adipocytes[J].Diabetes,2002,51(7):2045-2055.