昂丹司琼联合地西泮防治顺铂化疗所致恶心呕吐的临床观察

李永亮郑红梅刘伯轩毛振卫

昂丹司琼联合地西泮防治顺铂化疗所致恶心呕吐的临床观察

李永亮①郑红梅②刘伯轩①毛振卫①

目的：评价昂丹司琼联合地西泮防治顺铂化疗所致恶心、呕吐的疗效。方法：将81例患者随机分为A、B两组，A组化疗前应用昂丹司琼8 mg，2次/d，静脉注射，地西泮 10 mg，1次/d，静脉注射；B 组化疗前单用昂丹司琼8 mg 静脉注射，2次/d，对两组药物的疗效进行比较。结果：两组药物控制延迟性呕吐的有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05），在控制延迟性恶心、呕吐方面，昂丹司琼联合地西泮优于单用昂丹司琼。结论：昂丹司琼联合地西泮可作为预防化疗所致恶心、呕吐的常规方案。

昂丹司琼； 地西泮； 顺铂； 化疗； 呕吐

化疗是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一，对不能手术的晚期恶性肿瘤其地位更为重要。但是化疗所诱发的恶心、呕吐反应（chemotherapy-induced nausea and vomiting， CINV）十分常见，75%以上的化疗患者均会不同程度出现[1]。严重恶心呕吐会导致水电解质失衡、营养缺乏等，让患者对化疗产生强烈的恐惧心理。目前相关指南将5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松作为预防化疗诱发恶心、呕吐的常用药物[2]。5-HT3受体拮抗剂对预防急性CINV效果较好，但对迟发型CINV效果较差；大剂量、长时间的地塞米松可能会诱发机体抗肿瘤免疫抑制、消化道黏膜损伤等不良反应。NK1受体拮抗剂及新一代5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼等对延迟性CINV的效果较好，但价格相对较昂贵。因此都不是十分理想。笔者尝试用国产昂丹司琼（Ondansetron， Ond）联合地西泮（Diazepam，DZP）对CINV进行预防，取得一定效果。在此对2013年1-6月在本院治疗的81例接受含顺铂方案化疗的患者预防CINV的疗效及不良反应进行比较，结果总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1-6月由本院收治，均经病理学确诊为恶性肿瘤的患者81例。Karnofsky评分≥70分；治疗前血常规、肝肾功能、心电图正常，无化疗禁忌证，均排除非化疗所致的恶心呕吐。分为A、B两组。A组41例：男25例，女16例；年龄34～63岁，中位年龄51岁；其中肺癌26例，鼻咽癌11例，食管癌2例，卵巢癌2例。B组40例：男25例，女15例；年龄36～67岁，中位年龄49岁；其中肺癌26例，鼻咽癌10例，食管癌3例，卵巢癌1例。

1.2 治疗方法 A、B两组均根据原发肿瘤病理类型分别采用相应含顺铂方案化疗。所有方案中顺铂皆采用30 mg/m2，静滴，连用3 d，并适当水化。A 组应用盐酸昂丹司琼（齐鲁制药有限公司）8 mg，2次/d，静脉注射，化疗前30 min应用；地西泮 10 mg，1次/d，静脉注射，根据患者反应，直至应用化疗药后2～3 d结束。B 组单用盐酸昂丹司琼8 mg，2次/d，静脉注射，化疗前30 min应用；化疗期间各组配合奥美拉唑，40 mg/d，静滴，常规护胃治疗。化疗期间建议清淡饮食，忌油腻。所有病例每个化疗周期后评价疗效，化疗中、化疗后记录不良反应。

1.3 疗效评定标准 采用NCI抗肿瘤药物常见毒性分级标准进行疗效评价。恶心判定标准：无恶心为0 度；有恶心，能吃，食欲正常为Ⅰ度；有恶心，食欲明显下降，但能进食为Ⅱ度；因恶心不能明显进食为Ⅲ度。呕吐判定标准为：无呕吐为0 度；呕吐1次/d为Ⅰ度；呕吐2～5 次/d为Ⅱ度；呕吐超过6～10次/d为Ⅲ度；呕吐超过10次/d为Ⅳ度。有效率为0度与Ⅰ度病例数之和占总病例数的百分比，两组均以化疗周期内患者达到的最高反应程度作为计数的指标，并记录药物的不良反应。

1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0软件进行统计分析，计数资料采用 χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 81例患者均完成两周期以上化疗，所有患者都有可评价疗效及不良反应，两组控制化疗所致恶心的有效率结果见表1，控制呕吐的有效率结果见表2。两组药物对控制化疗所致急性恶心、呕吐的有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。在控制化疗引起的延迟性恶心、呕吐方面，昂丹司琼联合地西泮的有效率都明显优于单用昂丹司琼组。两组发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组药物控制化疗所致恶心的有效率比较 %

表2 两组药物控制化疗所致呕吐的有效率比较 %

2.2 两组不良反应比较 昂丹司琼常见的不良反应为头痛、乏力、便秘，反应轻微，停药后很快消失，无须特殊处理。昂丹司琼联合地西泮组静脉注射地西泮后68.3%的患者有嗜睡现象，但时间较短，停药短时间后症状消失，两组药物不良反应比较见表3。

表3 两组副作用比较 %

3 讨论

顺铂在化疗数小时后会引起剧烈的恶心呕吐。CINV通常根据呕吐出现的时间段分为3类：（1）急性恶心、呕吐，指给予化疗药物后24 h以内发生的恶心呕吐；（2）迟发性恶心、呕吐，指在给予化疗药物24 h后出现的恶心呕吐；（3）预期性恶心、呕吐，常见于既往化疗恶心呕吐控制不良的患者[3]。

呕吐主要是因位于延髓的呕吐中枢受到刺激而引起。目前已知这种刺激存在3个通路：第一条是抗癌药刺激位于消化管，尤其是从胃到回肠的嗜铬细胞释放5-HT，并与5-HT3受体相结合，通过迷走神经和交感神经作用于呕吐中枢；第二条通路是抗癌药及其代谢产物刺激位于第四脑室后区的化学感受器激发区（CTZ），作用于呕吐中枢；第三条通路是感觉、精神因子刺激大脑皮质通路[4-5]。

在化疗过程中，多数细胞毒类化疗药物会刺激胃肠道黏膜，引起黏膜损伤，导致黏膜尤其是从胃到回肠黏膜上的嗜铬细胞释放5-HT，与5-HT3受体结合产生神经冲动，由迷走神经传入呕吐中枢导致呕吐，化疗药物及其代谢产物刺激CTZ，兴奋呕吐中枢而产生呕吐[6]。CTZ位于脑干的最后区，因其不被血脑屏障保护，所以多种血液内的有毒物质可以作用于这里，再将信号传递到呕吐中枢而产生呕吐作用。CTZ对多种刺激发生反应，这些刺激通过一系列的受体起作用，主要有多巴胺受体、组胺受体、毒蕈碱受体、5-HT3受体。

昂丹司琼是一种高选择性5-HT3受体拮抗剂，能通过阻断胃肠道5-HT3受体而使迷走神经传入纤维保持不受刺激，同时也能拮抗中枢化学感受区的5-HT3受体，使通路终端的呕吐中枢保持非激活状态，从而抑制恶心呕吐的发生。该药选择性强，副作用小，无锥体外系反应。近年来研究表明，5-HT3受体拮抗剂取得了良好的止吐效果，为缓解和控制化疗所致消化道反应而广泛应用于临床[7]。昂丹司琼作为第一代5-HT3受体拮抗剂对急性CINV的控制效果与第二代5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼比较无明显差别，但对迟发型CINV的疗效则相对较差[8]。而Tong等[9]研究显示地西泮对预防延迟性CINV有积极作用。地西泮为苯二氮卓类镇静药物，作用于中枢神经系统如脑干、脊髓等发挥作用[10]，与苯二氮卓受体结合，增加GABA与GABA受体的亲和力，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛等作用，目前指南主要建议用于预期性恶心、呕吐的治疗。而笔者的研究发现，地西泮对恶心呕吐的预防，不仅限于预防预期性恶心、呕吐，对其他类型CINV也有一定作用，对迟发性CINV的效果亦较好，研究结果有统计学意义。当然，其具体的机制尚不很清楚，可能与感觉、精神等因素有关。因此，昂丹司琼联合地西泮预防CINV，可以较好地弥补单用昂丹司琼的不足，避免大剂量地塞米松所带来的不良反应，有效减轻患者化疗恶心呕吐反应，提高患者生活质量，增加患者接受治疗的信心，可考虑作为预防CINV的常规推介组合。当然，因本研究入组病例相对较少，尚需要进一步随机大样本前瞻性研究验证。

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Clinical Observation of Ondansetron Combined with Diazepam for Prevention of Cisplatin-induced Nausea and Vomiting

/LI Yong-liang，ZHENG Hong-mei，LIU Bo-xuan， et al. //Medical Innovation of China，2014，11 （08）：038-040

Objective：To appraise the therapeutic effect of Ondansetron combined with Diazepam in treatment of Cisplatin-induced nausea and vomiting.Method：81 patients were randomly divided into A， B groups. Before chemotherapy，in Group A， Ondansetron 8 mg， 2 times/d， intravenous injection， and Diazepam 10 mg， 1 time/d， intravenous injection；Group B was treated with intravenous ondansetron 8 mg，2 times/d.The effect of two groups were compared.Result：Efficiency of delayed nausea and vomiting of two groups was statistically significant difference， the effect of ondansetron combined with Diazepam was superior than ondansetron.Conclusion：Ondansetron combined with Diazepam can be used as conventional scheme for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting.

Ondansetron； Diazepam； Cisplatin； Chemotherapy； Vomiting

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.08.017

2013-10-24） （本文编辑：陈丹云）

①湖南省怀化市肿瘤医院 湖南 怀化 418000

②湖南省邵阳市新宁县人民医院

李永亮

First-author’s address：Huaihua Tumor Hospital， Huaihua 418000， China