乙肝病毒耐药导致慢性重型肝炎的抗病毒治疗临床疗效分析

丁岗强康谊刘俊平曾艳丽侯环荣魏君锋尚佳

乙肝病毒耐药导致慢性重型肝炎的抗病毒治疗临床疗效分析

丁岗强①康谊①刘俊平①曾艳丽①侯环荣①魏君锋①尚佳①

目的：分析乙肝病毒耐药导致慢性重型肝炎的抗病毒治疗临床疗效。方法：选取本院2009年12 月-2012年12月收治的73例于院外口服核苷类似物进行抗乙肝病毒治疗后出现慢性重型肝炎的患者为研究对象，按照入院顺序分为对照组38例和观察组35例。对照组给予常规的保肝、减黄、营养支持等对症治疗，观察组在对照组的基础上继续给予核苷类似物恩替卡韦治疗。比较两组治疗后死亡率、HBV-DNA阴转率及两组患者治疗前后谷丙转氨酶（ALT）、血清总胆红素（T-BILI）、白蛋白（ALB）、凝血酶原活动度（PTA）等肝功能指标变化。结果：治疗24周后，观察组死亡率2.86%，明显低于对照组的18.42%（χ2=4.523，P=0.036），HBV-DNA阴转率88.57%，明显高于对照组的39.47%（χ2=16.408，P=0.000）。两组患者治疗前ALT、ALB、TBIL、PTA比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。经过治疗后，对照组患者的ALT、TBIL均明显高于观察组，而ALB、PTA均明显低于观察组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论：对于乙肝病毒耐药导致慢性重型肝炎的患者，抗病毒药物可以降低患者死亡率、提高患者HBV-DNA阴转率，促进肝脏生化功能提高，值得临床上推广应用。

乙肝病毒耐药； 慢性重型肝炎； 抗病毒治疗； 临床疗效

慢性乙型肝炎病毒（HBV）不断复制是导致乙型肝炎病情迁延、进展的首要因素，而使用核苷类似物抗病毒治疗是乙型肝炎患者最重要、最有效的治疗措施，但是文献[1-3]报道，HBV容易产生耐药突变，加快了疾病的发展，因此，临床上对于抗病毒药物的使用一直存有争议。本文选取73例于院外口服核苷类似物进行抗乙肝病毒治疗后出现慢性重型肝炎的患者为研究对象，分析乙肝病毒耐药导致慢性重型肝炎的抗病毒治疗临床疗效，从而为临床用药提供依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2009年12月-2012年12月收治的73例于院外口服核苷类似物进行抗乙肝病毒治疗后出现慢性重型肝炎的患者作为研究对象，按照入院顺序将其分为对照组38例和观察组35例，诊断均符合2010年12月中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会联合修订的慢性乙型肝炎防治指南的诊断标准[4]。纳入标准：（1）符合诊断标准；（2）院外口服核苷类似物的服药时间大于1年；（3）所有患者均知情同意，并签署知情同意书。排除标准：（1）曾使用人工肝、血浆置换、激素等治疗方法的患者；（2）合并心、肝、肾、脑、造血系统等严重疾病者；（3）合并其他甲型、丙型等肝炎者、药物性肝病、自身免疫性肝病等；（4）近6个月内应用干扰素或胸腺肽等免疫调节剂治疗的患者。对照组38例患者中，男22例，女16例；年龄33～59岁，平均（42.5±6.8）岁；乙型肝炎病程2～11年，平均（4.7±1.3）年。观察组35例患者中，男19例，女16例；年龄31～57岁，平均（43.1±6.7）；乙型肝炎病程3～9年，平均（4.6±1.5）年。两组患者的性别构成比、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 对照组给予常规保肝、利胆、退黄治疗，并且给予营养支持，不加用其他核苷类口服抗病毒药；观察组在对照组的基础上继续给予核苷类似物恩替卡韦分散片（生产厂家：正大天晴药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20100019）进行治疗，口服，0.5 mg/d；两组均连续治疗24周。疗程结束时，比较两组治疗后死亡率、HBV-DNA阴转率及两组患者治疗前后谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）、血清总胆红素（serum total bilirubin，T-BILI）、白蛋白（albumin，ALB）等肝功能指标变化以及凝血酶原活动度（prothrombin activity，PTA）。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组死亡率和HBV-DNA阴转率比较 治疗24周后，对照组出现7例死亡，其中3例因肝衰竭死亡，2例因肝腹水死亡，2例因合并消化道出血死亡，死亡率为18.42%；观察组有1例患者病情加重，出现肝衰竭死亡，死亡率为2.86%，两组患者死亡率比较差异有统计学意义（χ2=4.523，P=0.036）。对照组HBV-DNA阴转15例，阴转率为39.47%；观察组HBV-DNA阴转31例，阴转率为88.57%；对照组HBV-DNA阴转率明显低于观察组，差异有统计学意义（χ2=16.408，P=0.000）。

2.2 两组治疗前后肝功能变化的比较 两组患者治疗前ALT、ALB、TBIL、PTA比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。经过治疗后，对照组患者的ALT、TBIL均明显高于观察组，而ALB、PTA均明显低于观察组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后肝功能变化的比较（±s）

表1 两组治疗前后肝功能变化的比较（±s）

组别 时间 ALT（U/L） TBIL（μmol/L） ALB（g/L） PTA（%）对照组（n=38） 治疗前 492.1±40.8 387.9±25.4 26.5±0.7 34.0±7.3观察组（n=35） 治疗前 489.7±37.1 391.0±27.9 26.8±0.9 34.1±6.8 t1值 - 0.341 1.046 0.015 0.456 P1值 - 0.672 0.238 0.932 0.519对照组（n=31） 治疗后 458.2±51.7 343.5±28.2 29.7±0.8 39.0±5.3观察组（n=34） 治疗后 376.4±43.2 259.8±26.7 41.5±1.1 54.3±7.2 t2值 - 25.3 39.6 15.2 16.9 P2值 - 0 0 0 0

3 讨论

HBV感染是临床上的常见病和多发病，统计结果显示，世界范围内超过3亿人已经感染HBV，而我国HBV感染率达57%，并且由于HBV的持续存在和高病毒载量，肝炎不断进展，导致肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌等发生，严重威胁者患者的生命安全[5-6]。抗病毒治疗可延缓组织疾病进展，减少和防止肝硬化、肝细胞癌及并发症的发生[7-8]，目前抗HBV的药物包括两大类，即干扰素和核苷类似物，而核苷（酸）类似物由于使用方便、吸收好、副作用等特点成为临床上常用的抗乙型肝炎病毒药物。但是在乙型肝炎的常规治疗中，因为疗程长、患者的耐受性逐渐降低，会对核苷（酸）类似物产生耐药性，使得HBV产生耐药性突变，病毒大量复制，诱发肝脏严重损害，出现慢性重型病毒性肝炎，加重疾病的发展，使得临床上对于出现耐药性导致的慢性重型肝炎是否继续接受抗病毒治疗一直存有争议[2]。

本研究资料结果显示，观察组死亡率2.86%，明显低于对照组的18.42%，HBV-DNA阴转率88.57%，明显高于对照组的39.47%，差异均有统计学意义（P＜0.05），表明对于出现乙肝病毒耐药导致慢性重型肝炎的患者，在常规治疗基础上继续使用核苷类似物可以降低患者死亡率、提高患者HBV-DNA阴转率，考虑可能是由于在慢性重型肝炎阶段，抗病毒药物使病毒无法再组装新的病毒个体，从源头上阻止了乙肝病毒的进一步侵袭，终止了病毒在患者肝内的循环感染有关。另外，在肝功能损伤程度的评价指标中，PTA和血清胆红素是评价重型肝炎的重要指标，本研究中两组患者治疗前ALT、ALB、TBIL、PTA比较差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后对照组患者的ALT、TBIL均明显高于观察组，而ALB、PTA均明显低于观察组，差异均有统计学意义（P＜0.05），说明继续使用核苷类似物可有效地促进慢性乙型肝炎患者肝脏生化功能提高，并改善其肝组织。文献[9-10]报道，单独使用恩替卡韦，随着患者服用该药物的时间越来越长，体内病毒的耐药变异将逐渐增加，而联合应用核苷类似物药物，患者交叉耐药不明显，具体原因有待进一步研究。

综上所述，对于乙肝病毒耐药导致慢性重型肝炎的患者，抗病毒药物可以降低患者死亡率、提高患者HBV-DNA阴转率，促进肝脏生化功能提高，值得临床上推广应用。

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Clinical Analysis of Antiviral Therapy for Chronic Severe Hepatitis Triggered by Drug-fast Hepatitis B Virus/

DING Gang-qiang，KANG Yi，LIU J un-ping，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（08）：006-008

Objective：To analyze the clinical effect of antiviral therapy for chronic severe hepatitis triggered by drug-fast hepatitis B virus.Method：73 patients who degenerated into chronic severe hepatitis after the treatment of oral nucleoside analogs in our hospital from December 2009 to December 2012 were selected，and they were divided into the control group for 38 cases and the observation group for 35 cases.The control group was given symptomatic treatment such as routine liver protection，anti choleplania and nutritional support，etc，the observation group was given nucleoside analogues entecavir on the basis of the control group.The mortality rate，HBV-DNA negative conversion rate were compared between the two groups；At the same time，the serum liver function indexes of alanine aminotransferase （ALT），total bilirubin （T-BILI），albumin（ALB） and prothrombin activity （PTA） were also detected and contrastive analyzed.Result：After 24 weeks’ treatment，the mortality rate of observation group was 2.86%，it was significantly lower than 18.42% of the control group（χ2=4.523，P=0.036），the negative rate of HBV-DNA was 88.57%，it was higher than 39.47% of the control group（χ2=16.408，P=0.000）.In addition，there was no significant difference in serum ALT，ALB，TBIL and PTA levels between the two groups before treatment（P＞0.05）；After treatment，the ALT，TBIL in the control group were significantly higher than those in the observation group，while ALB，PTA were significantly lower than those in the observation group （P＜0.05）.Conclusion：For the hepatitis B virus resistance leading to chronic severe hepatitis patients，antiviral drugs can reduce the mortality of patients，improve patient HBV-DNA negative conversion rate，improve the liver function tests，worthy of clinical application.

Drug-fast hepatitis B virus； Chronic severe hepatitis； Antiviral therapy； Clinical effect

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.08.003

2013-12-23） （本文编辑：欧丽）

①河南省人民医院 河南 郑州 450003

尚佳

First-author’s address：The People’s Hospital of Henan，Zhengzhou 450003，China