放射性粒子植入联合恩度治疗原发性肝癌的临床观察

朱莹张丽娟

放射性粒子植入联合恩度治疗原发性肝癌的临床观察

朱莹①张丽娟①

目的：探讨放射性粒子植入联合恩度治疗原发性肝癌的临床疗效。方法：60例原发性肝癌病例，均行放射性粒子植入治疗，其中30例患者术后加用恩度（重组人血管内皮抑素），作为恩度组，另30例患者术后常规对症支持治疗，作为正常对照组。随访2个月，检测血清血管内皮生长因子（VEGF）浓度，比较两组患者临床缓解率及VEGF水平变化。结果：恩度组临床缓解率高，VEGF浓度明显降低，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：放射性粒子植入联合恩度是治疗原发性肝癌的有效方法，可以提高疗效。

碘放射性同位素； 恩度； 原发性肝癌

肝癌的治疗方法很多，如外科切除、各种微创介入手段：经皮肝动脉灌注化疗栓塞（TACE）、放射性粒子植入、各种理化消融如射频、微波、氩氦刀、无水酒精注射及各种靶向药物等。本院采用放射性粒子植入联合恩度治疗原发性肝癌患者，取得了较好的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2009年2月-2013年1月本院收治的不宜或不接受手术的原发性肝癌患者共60例，均行放射性粒子植入术治疗，其中30例患者术后加用恩度（中国烟台麦得津生物工程股份有限公司生产），作为恩度组，另30例患者术后常规对症支持治疗，作为对照组。所有病例均经增强CT、MRI、甲胎蛋白或活检组织病理学确诊，且接受放射性粒子植入术前均经过至少1次TACE治疗；KPS评分均超过60分；肝功能Child-pugh分级：A级36例，B 级24例，预期生存期超过3个月，自愿接受治疗。恩度组男21例，女9例，年龄31～66岁，平均（46.2±4.6）岁，肿瘤直径3～11 cm，平均（4.2±2.4）cm；对照组男19例，女11例，年龄33～70岁，平均（49.1±4.8）岁，肿瘤直径4～10 cm，平均（4.5±2.9）cm。两组患者的年龄、性别、肿瘤直径方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 仪器设备 18 G专用粒子植入针，探针，防护设备及GE Light Speed QX/iCT穿刺定位系统。放射性粒子（125I）由上海欣科医药有限公司生产，籽源长度（4.5±0.5）mm，外径为（0.8±0.05）mm，半衰期60.1 d，放射性活度78.44 mci。

1.3 治疗方法 放射性粒子植入前常规检查血常规、生化、心电图、凝血四项及D-二聚体、血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）浓度等，行上腹部CT平扫及增强，将图片输入三维治疗计划系统（TPS），制定125I粒子植入治疗计划；常规消毒，铺无菌巾，局部浸润麻醉，嘱患者屏气，CT引导下进针至靶点，扫描确认，依次植入若干支植入针，再次扫描确认，边退针边间隔1 cm植入放射性粒子，然后扫描验证。术后常规保肝、镇痛等对症治疗，恩度组将血管内皮抑素注射液（恩度）15 mg加入0.9%生理盐水500 mL中，缓慢静脉滴注3～4 h，1次/d，连续给药14 d。所有患者术前、术后7、14、30、60 d抽血检测VEGF。比较两组患者的近期缓解率及VEGF水平变化。

1.4 疗效判定标准 主要依据影像学检查，在放射性粒子植入前及植入后2个月，行上腹部增强CT检查；测量放射性粒子125I植入前后肿瘤体积大小的变化。按照RECIST标准评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、疾病进展（PD）。

1.5 统计学处理 采用SPSS 16.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以（±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。临床缓解率=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

2 结果

2.1 两组疗效比较 恩度组临床缓解率为80.0%，对照组为53.3%；两组临床缓解率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床缓解率的比较

2.2 两组VEGF浓度比较 与对照组比较，恩度组术后血中VEGF浓度明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血中VEGF浓度的比较（±s） pg/mL

表2 两组血中VEGF浓度的比较（±s） pg/mL

*与对照组比较，P＜0.05

组别 术前 术后7 d 术后14 d 术后30 d 术后60 d恩度组（n=30） 352.6±115.7 231.8±94.2* 157.3±74.2* 124.5±50.3* 105.6±38.7*对照组（n=30） 346.1±125.3 253.4±89.7 209.5±72.2 196.2±70.5 178.5±47.5

3 讨论

原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，恶性程度高，早期临床症状不明显，多数患者就诊时已属中晚期，外科手术切除率低，预后差。放射性粒子植入是肝癌的一种姑息性微创治疗手段，在临床应用已广，125I粒子组织间植入内放射治疗原发性肝癌创伤小，靶区剂量分布均匀，对周围正常组织损伤小，能够提高病变的局部控制率和患者的生存率，有效改善患者的生活质量，在肿瘤治疗中具有重要地位[1]。125I粒子治疗的直接作用是r射线使肿瘤细胞核DNA双链断裂，单链断裂，造成肿瘤细胞不可修复性的损伤；间接作用：射线使水分子电离，产生自由基（H，OH），自由基与生物大分子相互作用，再作用于DNA链，引起DNA损伤[2]。近年来，国内对125I粒子组织间植入内放射技术应用于肝癌的治疗进行了大量探索，且安全性和有效性已经得到认可。于淼等[3]对34例肝细胞癌患者行肝动脉栓塞化疗术联合125I粒子组织间植入序贯治疗，肿瘤缩小的反应率为97.1%，近期疗效显著。曹贵文等[4]对32例胆管细胞癌患者行经皮穿刺胆管引流金属内支架植入联合125I粒子组织间植入治疗，术后6、12、36个月生存率分别为90.6%、74.3%、40.0%，说明125I粒子治疗胆管细胞癌有效。罗剑钧等[5]对50例门静脉主干癌栓的肝细胞癌患者行腔内植入125I粒子条及支架联合肝动脉栓塞化疗治疗肝癌合并门脉主干癌栓，术后平均生存时间、中位生存时间、支架平均通畅期时间、中位通畅时间及术后累积通畅率均优于单纯门静脉支架植入者，表明125I粒子治疗门静脉癌栓有较好的疗效。研究表明，125I粒子植入治疗原发性肝癌能有效控制病灶，安全且创伤小，恢复快[6-7]。125I粒子治疗术后肿瘤细胞出现DNA损伤，肿瘤组织坏死，局部病灶得以控制，但肿瘤复发一直是临床医生的难题，这与肿瘤有较强的诱导血管再生的能力、促进血管生成因子的产生如血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor VEGF）等相关。恩度是我国烟台麦得津生物工程股份有限公司开发的新型重组人血管内皮抑素，上市后最开始用于联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌，疗效确切，明显提高了晚期非小细胞肺癌的有效率及中位肿瘤进展时间，且安全性好[8]。

近几年来，国内开始尝试联合恩度用于治疗原发性肝癌，研究表明，联合恩度能有效抑制肝癌治疗后缺血缺氧引起的血管内皮生长因子水平的升高，抑制肿瘤血管生成，降低肿瘤的复发和转移，明显改善肝癌患者近期缓解率，减少肿瘤血供，提高了肝癌的疗效[9-10]。恩度（endostatin）血管内皮抑素注射液被视为抗肿瘤血管治疗中最具前途的方法之一，它主要作用于血管内皮生成因子的受体，阻止血管内皮生成因子与内皮细胞结合，阻断血管内皮生成因子的作用途径，下调患者体内的促血管生成因子，上调体内的血管生成抑制因子，通过改变血管生成因子的平衡，发挥抗血管生成作用[11-12]。恩度作为目前作用最强、实验效果最好的肿瘤血管生成抑制剂，能特异地抑制血管内皮细胞的增殖和迁移，诱导肿瘤细胞凋亡，抗血管生成，阻止肿瘤细胞生长，且通过调节肿瘤细胞表面VEGF表达和蛋白水解酶活性，多靶点发挥抗血管生成作用。

本研究显示放射性粒子植入联合恩度治疗原发性肝癌能显著改善患者的近期缓解率，减少肿瘤血供，是一种安全有效的治疗方案，值得在临床中推广和进一步研究。

[1]彭齐荣，肖必等.125I粒子治疗原发性肝癌的研究与应用现状[J].医学综述，2012，18（23）：3960-3963.

[2]贺克武，高斌.CT导引下125I粒子组织间植入治疗肿瘤的新进展[J].临床放射学杂志，2007，26（14）：926-928.

[3]于淼，李家开，尹浩，等.肝动脉化疗栓塞联合射频消融或放射性粒子组织间放疗对原发性肝癌的疗效比较研究[J].介入放射学杂志，2009，18（5）：328-330.

[4]曹贵文，崔新江，宁厚法，等.125I放射性粒子永久性植入术用于32例高位胆管癌效果观察[J].山东医药，2011，50（31）：92-93.

[5]罗剑钧，颜志平，王建华，等.腔内植入125I粒子条及支架联合经动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌合并门脉主干癌栓的疗效[J].中华肿瘤杂志，2011，33（7）：535-539.

[6]郭青，李岩，颜玉茂，等.TACE联合125I放射性粒子植入治疗原发性肝癌的疗效观察[J].医学影像学学杂志，2012，22（7）：1130-1132.

[7]王秀平，邵成伟，田为中，等.CT导引下125I放射性粒子植入治疗中晚期肝癌效果研究[J].实用医学影像杂志，2012，8（13）：250-253.

[8]王金万，孙燕，刘永煜，等.重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心III期临床研究[J].中国肺癌杂志，2005，8（4）：283-290.

[9]朱国庆，虞希祥，郝伟远，等.恩度联合肝动脉化疗栓塞治疗中晚期肝癌28例[J].实用医学杂志，2009，25（19）：3295-3297.

[10]贺克武，高斌.CT导引下125I粒子组织间植入治疗肿瘤的新进展[J].临床放射学杂志，2007，26（11）：926-928.

[11] Daniel J H，Lee M E.Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis[J].Clin Onco，2005，23 （5）：1011-1027.

[12] Giampietro G，Raffalel L，Massimo F，et al.Combination of antiangiogenic therapy with other anticancer therapies： results，challenges， and open uestions[J].Clin Onco，2005，23（6）：1295-1311.

The Value of125I Radioactive Seeds Implantation Combined with Endostar for Primary Hepatic Carcinoma/

ZHU Ying，ZHANG Li-juan.//Medical Innovation of China，2014，11（08）：001-003

Objective：To investigate the therapeutic effect of125I radioactive seeds implantation combined with Endostar in the treatment of primary hepatic carcinoma.Method：60 primary hepatic carcinoma cases who were accepted radioactive seeds implantation were divided into two groups， one group （30 cases） with Endostar after the implanation， the other group （30 cases） without Endostar. With two months follow-up， the clinical remission and the concentration of vascular endothelial growth factor （VEGF） in serum were observed. Moreover， the clinical remission rate and the variation of VEGF were compared between the two groups.Result：The clinical remission rate of the Endostars group was higher than that of the normal control group. The VEGF concentration of the Endostars group was lower than that of the normal control group，the differences were statistically significant （P＜0.05）.Conclusion：The125I radioactive seeds implantation combined with Endostar is an effective method in the treatment of primary hepatic cancer， which can improve curative effect.

Iodine radioisotopes； Endostar； Primary hepatic carcinoma

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.08.001

2013-09-17） （本文编辑：蔡元元）

①郑州大学附属郑州中心医院 河南 郑州 450007

朱莹

First-author’s address：The Affiliated Zhengzhou Central Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450007，China