泮托拉唑对氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性脑梗死疗效影响的临床观察

文微微 张智成

抗血小板治疗为急性脑梗死最基本的用药之一。《中国急性缺血性卒中诊治指南》[1]推荐常用的抗血小板药物为阿司匹林、氯吡格雷。卒中后短期联合应用阿司匹林及氯吡格雷治疗及降低卒中复发风险优于单独阿司匹林治疗。由于加用质子泵抑制剂(PPI)可减少抗血小板治疗所引起的消化道出血风险，因此临床上通常合用适量PPI。但既往的研究发现PPI与氯吡格雷合用会影响抗血小板疗效[2]。本实验通过研究PPI制剂泮托拉唑对急性脑梗塞患者抗血小板治疗的影响，为急性脑梗塞患者合理规范用药寻求客观依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年6月-20 l3年6月收治的颈内动脉系统急性脑梗死病例73例，将患者随机分为两组。两组的年龄分布、性别构成、既往史评分情况无显著差异（P>0.05），见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 病例入选标准 （1）符合第4次全国脑血管病学术会议通过的诊断标准[1]且经头颅CT或MRI证实的颈内动脉系统急性脑梗死；（2）发病在48 h以内；（3）因错过时间窗未进行溶栓治疗或者家属拒绝溶栓。

1.3 病例排除标准 （1）严重心、肺、肝、肾功能不全者；（2）既往有脑出血病史者；（3）大面积脑梗死，意识障碍患者；（4）近期有消化道或其他系统出血者；（5）血小板计数小于100×109／L。

1.4 治疗方法 对照组：入院后予阿司匹林300 mg/d加氯吡格雷片75 mg/d口服，1周后停用氯吡格雷阿司匹林改为100 mg/d口服。治疗组：对照组治疗基础上予加用泮托拉唑40 mg/d口服。(拜阿司匹林，德国拜耳公司，100 mg／片；波立维，杭州赛诺菲圣德堡民生制药有限公司，75 mg／片；泮托拉唑,杭州中美华东制药有限公司，40 mg/片)。两组均给予银杏达莫静点，其给药方式、剂量相同，同时予降脂、降糖及平稳血压等治疗。

1.5 观察指标

1.5.1 通过流式细胞仪(BD-FACSCalibur)分别测定治疗前后血小板P选择素阳性率(用%表示),P选择素为美国BD公司生产。

1.5.2 两组治疗前后NIHSS总评分比较

1.6 统计学方法 应用SPSS 17.0软件处理数据。计数资料采用χ2检验；计量资料以()表示，采用t检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后血小板P选择素阳性率变化 两组治疗后血小板P选择素阳性率明显下降，但两组间比较治疗前和治疗后血小板P选择素阳性率差异均无统计学意义，其中治疗后治疗组与对照组比较差异无统计学意义(t=1.2552,P>0.1)。见表1。

表1 丙组治疗前后血小板P选择素阳性率比较

2.2 治疗前后NIHSS评分比较 两组治疗后N1 HSS评分均有明显改善，但2组间比较治疗前和治疗后N1 HSS评分差异均无统计学意义,其中治疗后治疗组与对照组比较差异无统计学意义(t=1.0755,P>0.1)。见表 2。

表2 两组治疗前后N1 HSS评分比较

3 讨论

阿司匹林及氯吡格雷联合治疗是目前缺血性卒中的一项重要治疗，PPI为治疗和预防抗血小板药物所致胃肠道损伤的首选药物。Gilard[2]于2008年1月首先报道了PPI与氯吡格雷相互作用,发现奥美拉唑会明显降低氯吡格雷的抗血小板作用。而Juurlink等[3]2009年的一项研究结果表明,在急性心梗后接受氯格雷治疗,不同的PPI对氯吡格雷的抑制作用有所不同,原因为：氯吡格雷须在体内先通过氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷，再经过水解形成活性代谢物后不可逆地与ADP受体P2 Y 12结合,阻断了二磷酸腺苷对腺苷酸环化酶的抑制作用,从而抑制血小板的聚集，主要由细胞色素P 450(CYP 450)催化此活性代谢物生物转化,起最关键作用为其同功酶CYP2 C 19、CYP3 A 4、CYP2 B 6、CYP1 A1和CYP1 A2也参与其中。而PPI也通过肝脏CYP 450酶系统代谢，PPI和氯吡格雷联用时,在代谢过程中对CYP 450同功酶结合位点有竞争,于是减弱了氯吡格雷活性代谢物转化,最终减弱了氯吡格雷的抗血小板疗效。不同PPI对氯吡格雷抗血小板疗效影响不同的机制主要取决于不同PPI对CYP 450同功酶的抑制强度不同。抑制强度比较依次为:兰索拉唑>奥美拉唑>埃索美拉唑>泮托拉唑>雷贝拉唑[4]。

泮托拉唑不影响氯吡格雷抗血小板治疗的原因可能为:（1）泮托拉唑在代谢过程对CYP 450亲和力低,特别是对同工酶CYP2 C 19的亲和力最低,因此对氯吡格雷的抑制作用最弱,最终不影响氯吡格雷的抗血小板疗效。（2）除了通过CYP 450同功酶代谢(Ⅰ相代谢)外,泮托拉唑还有独特的硫酸化Ⅱ相代谢旁路,当有其他药物在Ⅰ相代谢时,它可通过Ⅱ相旁路代谢,不易与其它药物发生代谢酶系的竞争作用,不产生药物间的相互作用[5]，从而不影响氯吡格雷的抗小板疗效。

综上所述，脑梗死急性期双抗治疗时，有消化道出血风险者,为减少并发症,可合理给予抑酸治疗，如需PPI治疗可选择泮托拉唑治疗，同时需要通过更完善的试验来确定用药指南，规范临床治疗,尽可能地减少药物相互作用所带来的风险。

[1]中华医学会神经科学会.中国急性缺血性卒中诊治指南(2010)[J].中华神经科杂志，2010，43(2)：2.

[2]Gilard M,Arnaud B,Cornily JC,et al.Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin:the randomized,double-blind OCLA Omeprazole CLopidogrel Aspirin study[J].Am Coll Cardiol,2008,51:256-260.

[3]Juurlink DN,Gomes T,Ko DT,et al.Apopulation-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel[J].CMAJ,2009,180:713-718.

[4]Sibbing D,Morath T,Stegherr J,et al.Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effects of clopidogrel [J].Thromb Haemost,2009,101(4):714-719.

[5]Li XQ,Andersson TB,Ahlstrom M,et al.Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole,esomeprazole,lansopraz ole pantoprazole,and rabeprazole on human cytochrome P 450 activities[J].Drug Metab Dispos,2004,32:821-827.