具抑酸和消化道黏膜保护作用的H2受体拮抗药拉呋替丁

金玉,曾繁典,谭诗云

(1.武昌理工学院生命科学学院,武汉 430223;2.华中科技大学同济医学院药理学系,武汉 430030;3.武汉大学人民医院消化科,武汉 430060)

具抑酸和消化道黏膜保护作用的H2受体拮抗药拉呋替丁

金玉1,曾繁典2,谭诗云3

(1.武昌理工学院生命科学学院,武汉 430223;2.华中科技大学同济医学院药理学系,武汉 430030;3.武汉大学人民医院消化科,武汉 430060)

拉呋替丁是一种具有抑酸和消化道黏膜保护作用的特殊组胺H2受体拮抗药,该药通过拮抗组胺H2受体等抑制胃酸分泌,对组胺H2受体的阻断能力是传统组胺H2受体拮抗药的2～85倍,抑酸作用强而持久,可持续抑制胃酸、胃蛋白酶的基础分泌、夜间分泌及四肽胃泌素、乌拉胆碱、胃扩张等刺激因素引起的胃酸分泌。拉呋替丁可激活辣椒素敏感传入神经,介导降钙素基因相关肽、生长抑素和一氧化氮释放增加,从而抑制胃酸分泌,增加胃黏膜血流量,促进黏膜上皮再生,促进黏液分泌,进而发挥保护消化道黏膜,抵御攻击性因素(盐酸、乙醇、胆汁、非甾体抗炎药、化学治疗药等)对黏膜的损伤,促进溃疡愈合,提高愈合质量,防止溃疡复发。拉呋替丁自2000年上市以来已被用于防治消化性溃疡、急(慢)性胃炎、应激性溃疡、胃食管反流病、幽门螺杆菌感染以及癌症化疗并发症等疾病和症状。拉呋替丁tmax仅0.8 h,起效快,不良反应少而轻,非CYP2C19代谢,与氯吡格雷很少发生相互作用。

拉呋替丁;组胺H2受体拮抗药;溃疡,消化性;胃黏膜保护

消化性溃疡(peptic ulcer,PU)、胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)等酸相关疾病主要采取增强黏膜防御因子、消弱胃酸等攻击因子的方法予以治疗。常用药物有质子泵抑制药(proton pump inhibitors,PPIs)和组胺H2受体拮抗药(histamine H2receptor antagonists,H2RAs)。PPIs因抑制胃壁细胞泌酸终靶点H+-K+-ATP酶被认为比H2RAs具有更好的抑酸效果而受青睐,H2RAs则因价格低廉而在基层医院和非处方药市场受欢迎。

PPIs经过临床广泛使用后,暴露出的安全性问题不容忽视。①夜间酸突破:夜间腹痛,不利于溃疡愈合;②肠道细菌入侵,微生态破坏,易腹泻;③患胃癌风险增加;④影响维生素C、维生素B12、钙离子(Ca2+)等营养物质吸收;⑤细胞色素P450同工酶2C19 (CYP2C19)代谢药物相互作用问题:PPI与氯吡格雷联合使用增加心血管事件的发生风险[1-2]。国家食品药品监督管理局于2013年5月31日发布第55期药品不良反应信息通报,要求警惕PPI的骨折、低镁血症风险以及与氯吡格雷的相互作用[3]。

拉呋替丁(lafutidine)是日本Fujirebio和Taiho公司联合开发的一种抗消化性溃疡药。笔者在本文综述拉呋替丁的药理药效和上市以来国内外公开报道的文献使用情况,同时讨论拉呋替丁不同临床适应证中替代PPIs使用的可能性。

1 拉呋替丁的药理药效

1.1 抑制胃酸分泌作用 拉呋替丁主要通过拮抗组胺H2受体抑制胃酸分泌,此外还通过激活辣椒素敏感传入神经(capsaicin sensitive afferent nerve,CSAN),介导降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)、生长抑素释放等非组胺H2受体途径抑制胃酸分泌[4-5]。拉呋替丁抑酸作用强而持久,对组胺H2受体的阻断能力是传统组胺H2受体拮抗药的2～85倍,可持续抑制胃酸、胃蛋白酶的基础分泌、夜间分泌及四肽胃泌素、乌拉胆碱、胃扩张等刺激因素引起的胃酸分泌。抑制夜间基础胃酸分泌是H2RAs的传统优势,而白天抑酸效果被认为不及PPIs,研究证明,拉呋替丁白天抑酸效果与雷贝拉唑和兰索拉唑相当[6-7]。

1.2 消化道黏膜保护作用 拉呋替丁通过激活CSAN,介导CGRP、生长抑素和一氧化氮(NO)的释放,增加胃黏膜血流量,促进黏膜上皮再生,促进黏液分泌,发挥保护消化道黏膜(胃黏膜、肠黏膜、食道黏膜),抵御攻击因子(胃酸、酒精、胆汁、非甾体抗炎药、化学治疗等)对黏膜的损伤,促进溃疡愈合,提高愈合质量,防止溃疡复发[8-14]。

2 拉呋替丁的临床应用

2.1 治疗PU 冯其麟等[15]的研究表明,拉呋替丁联合奥美拉唑治疗非甾体抗炎药引起的PU的疗效优于单用奥美拉唑。将67例患者按就诊先后顺序随机分成两组,治疗组34例,采用拉呋替丁(10 mg,bid,餐后或睡前服用)+奥美拉唑(20 mg,qd,餐前服用)治疗;对照组33例,单用奥美拉唑治疗。疗程均为4周。两组患者临床总有效率分别为97.06%和75.75%,治疗组明显优于对照组(P＜0.05)。两组均未见严重不良反应发生。

一项多中心、随机、双盲、双模拟对照研究[16]证明:餐后服用拉呋替丁治疗十二指肠溃疡可有效促进溃疡愈合,改善患者临床症状。将符合标准的入选患者按随机数字表法分为拉呋替丁组(111例)和法莫替丁组(109例)。拉呋替丁组给予拉呋替丁片10 mg及法莫替丁模拟片1片,bid,早晚餐后口服;法莫替丁组给予法莫替丁片20 mg及拉呋替丁模拟片1片,bid,早晚餐后口服。连续服用4周。观察治疗后溃疡愈合及临床症状缓解情况。法莫替丁组痊愈率为35.78%,拉呋替丁组51.35%。法莫替丁组愈合率77.98%,拉呋替丁组79.28%。法莫替丁组临床有效率94.50%,拉呋替丁组91.89%。两组患者总体疗效、愈合率及临床有效率比较,均差异无统计学意义,但拉呋替丁组痊愈率明显高于法莫替丁组(P＜0.05)。两组均未发生严重不良反应。

改善溃疡愈合质量是防止溃疡复发的有效方法。一项随机、对照、多中心研究[17]证实:拉呋替丁改善胃溃疡愈合质量显著优于法莫替丁。80例患者随机接受拉呋替丁10 mg或法莫替丁20 mg,bid,12周。采用消化内镜检查溃疡愈合率和使用染料对照观察溃疡扁平型瘢痕比例。拉呋替丁组胃溃疡愈合率为92.1% (共40例,失访2例,溃疡愈合35例),法莫替丁组为94.7%(失访2例,溃疡愈合36例),溃疡形成扁平型瘢痕的比例,拉呋替丁组为68.4%(26/38),显著高于法莫替丁组(42.1%,16/38,P=0.021)。

2.2 治疗GERD 研究表明,拉呋替丁可显著改善GERD患者食管内pH和烧心症状。24例患者接受安慰药(2周)和拉呋替丁10 mg(bid,4周)治疗,监测24 h胃食管内的pH,23例完成研究。使用拉呋替丁后食管内pH＜4的时间百分比下降显著,从3.07%下降至1.17%。胃内pH＞3的总体时间百分比显著增加,从26.6%到56.5%后,白天从22.7%增加至51.0%,夜间从34.6%至67.2%。拉呋替丁可增加胃食管内pH,显著改善烧心等症状[18]。

一项随机、双盲、对照研究[19]证实:拉呋替丁可明显改善GERD患者烧心症状,具有较高的治愈率。根据洛杉矶分类法经内镜诊断为A或B级的447例GERD患者随机接受拉呋替丁(20 mg·d-1)、法莫替丁(40 mg·d-1)或安慰药治疗(疗程8周)。拉呋替丁组治愈率为71.0%(115/162),法莫替丁组为61.4% (86/140),安慰药组为9.7%(14/145)。拉呋替丁优于安慰药,与法莫替丁相当。与安慰药相比,拉呋替丁可显著改善烧心症状。

2.3 治疗应激性溃疡(stress ulcer,SU) SU是机体受各种内、外因素刺激产生的急性胃黏膜病变,伴随黏膜血流减少、黏膜防御机制破坏、胃酸和胃蛋白酶分泌增加等病理生理改变,进而发生急性消化道溃疡出血,不及时处理可引起穿孔,危及生命。陈新艳等[20]的研究证实,与法莫替丁相比,使用拉呋替丁可促进患者溃疡面更快愈合,缩短出血时间,减少住院时间。作者提示,患者出现SU的原发病症时,在对症处理之外,应尽早预防性使用拉呋替丁,以缓解其消化道溃疡症状,出现SU引起的出血后,除了给予止血、胃黏膜保护药外,也应及时加用拉呋替丁以缩短其出血和促进溃疡愈合,从而改善预后。

2.4 治疗消化不良 经验性PPIs和H2RAs一直是治疗消化不良(原因待查)的传统方法。一项研究证明,拉呋替丁治疗待查消化不良的效果优于雷贝拉唑[21]。一项随机、开放、对照研究比较了二者的疗效。236例中度消化不良(7分制GOS量表评分≥4)患者入选该研究,所有入选者随机接受拉呋替丁10 mg和雷贝拉唑20 mg(qd,4周)的治疗。194例患者进入最终结果分析。4周治疗结束后,拉呋替丁和雷贝拉唑对症状的缓解率分别是89.90%和65.26%,差异有统计学意义(P＜0.01),对症状的解除率分别是70.71%和25. 26%,差异有统计学意义(P＜0.01)。两种药物耐受良好。拉呋替丁尤其适合于基层消化不良(原因待查)患者。另一项研究[22]也证实拉呋替丁对待查消化不良患者腹痛十分有效。

2.5 治疗幽门螺杆菌(H.pylori,Hp)感染 H2RAs是否可替代PPIs治疗Hp感染,一直存在争议。荟萃分析表明,拉呋替丁三联与兰索拉唑三联治疗Hp感染一样安全有效[23]。

一项研究[24]比较了拉呋替丁、兰索拉唑与克拉霉素和阿莫西林三联在Hp根除治疗中的有效性。463例感染Hp的消化性溃疡患者被随机分成4组,分别接受①拉呋替丁(20 mg,bid)+克拉霉素(500 mg, bid)+阿莫西林(1 000 mg,bid)7 d(拉呋替丁7 d组)或②拉呋替丁三联14 d(拉呋替丁14 d组)③兰索拉唑(30 mg,bid)+克拉霉素(500 mg,bid)+阿莫西林(1 000 mg,bid)7 d(兰索拉唑7 d组)或④兰索拉唑三联14 d(兰索拉唑14 d组)。比较4组Hp根除率、药物依从性和不良反应。全病例分析(ITT)中,服用拉呋替丁Hp根除率,7 d组为76.5%,14 d组为78. 2%;服用兰索拉唑Hp根除率,7 d组为76.9%,14 d组为80.4%。脱落病例除外后的剩余病例分析(PP分析)中:服用拉呋替丁Hp根除率,7 d组为81.6%, 14 d组为82.2%;服用兰索拉唑Hp根除率,7 d组为82.0%,14 d组为85.9%。7 d或14 d的疗程未影响根除率,各组不良反应发生率和停药率相似,拉呋替丁组和兰索拉唑组溃疡治愈率和症状缓解率相似。研究结果表明,拉呋替丁、兰索拉唑与克拉霉素和阿莫西林三联对Hp的根除一样安全有效,可作为一种新的治疗选择。

2.6 防治癌症化疗引起的并发症 妇科恶性肿瘤患者使用紫杉醇类药物可引起周围神经病变。初步研究表明,拉呋替丁对恶性肿瘤患者因使用紫杉醇类药物所引起的周围神经病变具有较好的疗效[25]。20例患者每天口服拉呋替丁20 mg,疗效显著和良好者达45%(95%CI 25.8%～65.8%)。用药期间未观察到拉呋替丁相关不良反应。

MATSUMURA等[26]报告了一例经拉呋替丁治疗的75岁女性胃癌患者由紫杉醇引起的周围神经病变的成功案例。该患者从2007年12月开始,因腹膜扩散对替吉奥(S-1)[80 mg·(m2)-1,第1～28/42 d]治疗效果不佳,该患者接受了紫杉醇[80 mg·(m2)-1,第1,7,14/ 28 d]的二线化疗方案。2个疗程后,CT显示腹膜扩散完全缓解。但与此同时,周围神经病变同时出现,到第6个疗程时,病情加重至3级。从第7个疗程开始,使用拉呋替丁(10 mg·d-1),治疗周围神经病变,治疗14 d后恢复到1级。拉呋替丁的治疗直到2008年7月,停用拉呋替丁时周围神经病变保持在1级。

研究证明,拉呋替丁治疗癌症化疗所致口腔炎效果良好,有利化疗继续[27]。3例胃肠癌患者,因使用氟尿嘧啶类药物替吉奥(S-1)单独或与其他抗癌药物联合化疗引起的口腔炎。传统的口腔黏膜治疗,如曲安奈德或别嘌呤醇并未缓解口腔炎,但经拉呋替丁治疗后好转。同时使用拉呋替丁继续化疗,3例患者无一例再次发生口腔炎。

3 安全性

3.1 不良反应 国内外文献及研究资料显示,本品临床使用安全性较好。一项含1 287例患者的研究中有32例不良反应,占总数的2.5%,2例便秘,22例为肝功能等实验室检查值异常[28]。该药国内自2008年上市以来,尚未发现超出说明书的严重不良反应报道。

3.2 毒性研究 遗传毒性:细菌诱变实验、小鼠微核实验结果阴性。生殖毒性:①大鼠妊娠前及妊娠早期给药:拉呋替丁对动物交配、受孕能力及胎仔无影响;②大鼠和家兔胚胎器官形成期给药:未发现拉呋替丁对分娩、哺育有影响及对胎仔的致畸性;③大鼠围产期给药:拉呋替丁对母鼠分娩、哺育及胎仔无影响。致癌性:小鼠连续给药78周,大鼠连续给药104周的致癌实验结果为阴性[29-30]。

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DOI 10.3870/yydb.2014.07.014

R975

A

1004-0781(2014)07-0891-04

2013-07-16

2013-08-25

金玉(1977-),女,湖北武汉人,讲师,硕士,研究方向:消化疾病、肿瘤治疗机制。电话:027-81652974,E-mail:563488260@qq.com。