文拉法辛联合喹硫平对比单用文拉法辛治疗难治性抑郁症疗效和安全性的Meta分析

杨金敏，王露露，张丽丽，朱翠平#（.南京市浦口区中心医院药剂科，南京 003；.南京大学医学院附属口腔医院药剂科，南京 0008）

难治性抑郁症（Treatment resistant depression，TRD）是指符合“国际疾病分类”第10 版（ICD-10）“精神障碍诊断与统计手册”第4版（DSM-Ⅳ）或“中国精神疾病分类和诊断标准”第3版（CCMD-3）抑郁发作的诊断标准：使用两种或两种以上不同药理机制的抗抑郁药物，足量、足疗程治疗无效或收效甚微者或一种抗抑郁药物足量、足疗程使用，且依从性良好，但依然无效或带药复燃[1-2]。随着生活节奏的加快，社会压力的增大，TRD的患病率有逐年增高趋势[3]。

喹硫平属新型非典型抗精神病药物，具有广泛的多受体拮抗作用，对认知障碍和情感症状有较好的效果，已被美国食品与药品管理局（FDA）批准治疗抑郁症或联合抗抑郁症药物治疗TRD[4-5]。本研究通过Meta 分析的方法对文拉法辛联合喹硫平对比单用文拉法率治疗TRD的疗效和安全性进行系统评价，以为临床治疗TRD提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象 TRD患者，入组标准：①诊断符合CCMD-3抑郁症诊断标准；②接受过2种或2种以上作用机制不同的抗抑郁药，经过足量、足疗程治疗后，抑郁症状未完全缓解；③汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）≥18 分。④排除有自杀倾向或精神病性症状者、严重躯体疾病者、高血压者、妊娠期或哺乳期妇女、有药物依赖史或酒精依赖性者。

1.1.3 干预措施 试验组患者给予文拉法辛联合喹硫平治疗，对照组患者仅给予文拉法辛治疗。

1.1.4 结局指标 ①治愈率，②有效率，③不良反应发生率。以HAMD-17 评分减分率判定疗效：≥75%为痊愈，50%～74%为显著进步，25%～49%为进步，＜25%为无效。以不良反应量表（TESS）评定药物的不良反应。有效率＝（痊愈例数+显著进步例数+进步例数）/总例数×100%。治愈率＝痊愈例数/总例数×100%。

1.2 文献检索

以“抑郁症”“文拉法辛”“喹硫平”为中文检索词检索中国期刊全文数据库（CNKI，1995.1－2014.6）、万方数字化期刊全文数据库（1995.1－2014.6）、维普中文科技期刊数据库（VIP，1989.1－2014.6）、中国生物医学文献数据库（CBM，1978.1－2014.6）；以“venlafaxine”“quetiapine”“depression”为英文检索词检索Cochrane Library（2014年第6 期）、PubMed（1995.1－2014.6）、Web of Science（1995.1－2014.6）。

1.3 文献筛选和质量评价

由两位评价者采用改良Jadad评分量表[6]标准对纳入研究的质量进行评价，包括：（1）随机方法是否正确；（2）分配隐藏是否充分；（3）是否采用盲法；（4）有无退出、失访及是否采用意向治疗分析；（5）基线是否一致。

1.4 资料提取与统计分析

两位评价者独立地对符合纳入标准的RCT进行资料提取，完成后进行交叉核对，若有异议，可互相讨论或请第三位评价者商讨解决。根据提取的资料，总结每项RCT 的特征。采用Rev Man 5.1.7统计软件进行Meta 分析。计数资料采用相对危险度（RR）及其95%可信区间（CI）表示；计量资料采用均数差（MD）及其95%CI 表示。当各研究间无统计学异质性（P≥0.10，I2≤50%）时，采用固定效应模型进行Meta分析；当各研究间存在统计学异质性（P＜0.10，I2＞50%）时，则采用随机效应模型进行Meta 分析。必要时，采用敏感性分析来检验结果的稳定性；以倒漏斗图分析纳入文献发表偏倚情况。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出151 篇文献，其中CNKI 18 篇、万方数据库11 篇、VIP 13 篇、CBM 20 篇、PubMed 31 篇、Cochrane Library16 篇、Web of Science 42 篇。通过阅读摘要和全文排除142 篇，最终纳入9 篇（项）RCT[7-15]，合计631 例患者。文献筛选流程和结果见图1。

图1 文献筛选流程和结果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 纳入研究基本信息和质量评价

纳入的9项RCT均提及随机方法[7-15]，2项研究采用随机数字表[8，15]、2项研究按就诊顺序[7，13]，其余5项研究均未描述具体的随机方法[9-12，14]；所有研究均未描述双盲的方法和分配隐藏的具体方案。纳入研究基本信息和质量评价结果详见表1、表2。

表1 纳入研究基本信息Tab 1 Basic characteristics of included studies

表2 纳入研究质量评价结果Tab 2 Quality evaluation of included studies

2.3 Meta分析结果

2.3.1 治愈率 9 项RCT 报道了治愈率[7-15]，各研究结果间无统计学异质性（P＝0.15，I2＝33%），采用固定效应模型进行分析，详见图2。Meta 分析结果显示，两组比较差异有统计学意义[RR＝1.52，95%CI（1.23，1.88），P＜0.000]，说明文拉法辛联合喹硫平治疗TRD的治愈率高于单用文拉法辛。

2.3.2 有效率 9 项RCT 报道了有效率[7-15]，各研究结果间存在统计学异质性（P＜0.000，I2＝78%），采用随机效应模型进行分析，详见图3。Meta 分析结果显示，两组比较差异有统计学意义[RR＝1.28，95%CI（1.08，1.52），P＝0.004]，说明文拉法辛联合喹硫平治疗TRD的有效率高于单用文拉法辛。

图2 两组患者治愈率的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of cure rate in 2 groups

图3 两组患者有效率的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of effective rate in 2 groups

2.3.3 不良反应 仅6项RCT报道了治疗过程中出现的具体不良反应及人数[7-10，12-13]，其余RCT 仅描述了大概的不良反应表现或两组比较的结果无临床意义而没有具体人数。试验组患者过度镇静发生率显著高于对照组[RR＝3.39，95%CI（1.09，10.52），P＝0.03]，两组其余常见的不良反应发生率比较差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表3、表4、图4。

表3 两组患者不良反应的Meta分析结果Tab 3 Meta-analysis of ADR in 2 groups

表4 纳入研究不良反应发生情况（例）Tab 4 The occurrence of ADR in the included studies（case）

2.4 发表偏倚检测

分别以治愈率、有效率为指标绘制倒漏斗图分析纳入研究的发表偏倚情况，详见图5、图6。结果，各点分布略显不对称，说明存在一定的偏倚，这可能是与药物剂量不一致、一些阴性结果未发表等因素有关。

2.5 敏感性分析

各研究的有效率有统计学异质性，故进行敏感性分析检验结果的稳定性。将Jadad评分在4分以下的RCT剔除，重新进行Meta分析，详见图7。Meta分析结果显示，两组比较差异有统计学意义[RR＝1.41，95%CI（1.03，1.93），P＝0.03]，与未排除前的结果[RR＝1.28，95%CI（1.08，1.52），P＝0.004]比较，未发生大的变化，说明本研究敏感性低，结果较为稳定可信。

3 讨论

抑郁症的发生是生物、心理和社会环境诸多因素共同作用的结果。与脑内单胺递质系统的异常有关，主要与去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）等神经递质的浓度及受体功能异常有关[16]。

文拉法辛为5-HT 和NE 再摄取双重抑制药，通过增强中枢5-HT和NE的功能而发挥抗抑郁作用。同时，该药对DA有轻微的摄取抑制作用。研究显示，与传统的选择性5-HT再摄取抑制药（SSRI）相比，文拉法辛抗抑郁疗效更好，有较强的抗焦虑、促睡眠作用，对SSRI治疗无效者疗效确切，且起效迅速，患者耐受性好，不良反应轻[17-18]。新型非典型抗精神病药物喹硫平对精神分裂症阳性、阴性症状、认知障碍和情感症状均有较好疗效，不良反应少而轻，安全性高。其作用机制为对脑部5-HT 受体具有高亲和力，并对组胺受体和肾上腺素α1受体亦有高亲和力，不仅能拮抗5-HT2、5-HT7和多巴胺D1、D2受体，而且能升高突轴间的5-HT、DA等神经递质的浓度，与SSRI联合具有协同抗抑郁作用。本研究发现，文拉法辛联合喹硫平增加了过度镇静的不良反应，这可能与两药合用增加了抗组胺和肾上腺素受体有关。

图4 两组患者不良反应发生率的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of ADR in 2 groups

图5 治愈率的倒漏斗图Fig 5 Inverted funnel plot of cure rate in 2 groups

本次Meta 分析的局限性：共纳入9 篇（项）RCT，仅有1 篇英文文献，样本量相对较小，可能对分析结果有影响；所有研究均未描述双盲的方法和分配隐藏的具体方案，所以整体文献的质量不高；另外，有2 篇（项）RCT 治疗疗程与其他7 篇（项）RCT不一致，虽然疗效显著，但未持续治疗8周，这可能对治疗疗效有一定的影响。

图6 有效率的倒漏斗图Fig 6 Inverted funnel plot of effective rate in 2 groups

图7 敏感性分析中两组患者有效率的Meta分析森林图Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of sensitivity analysis of effective rate in 2 groups

综上所述，文拉法辛联合喹硫平治疗TRD 的疗效优于单用文拉法辛，但易引起患者过度镇静。由于纳入研究样本量较小、质量不高，此结论尚需多中心、大样本的RCT 进一步证实。

[1]付华斌，陈峰，罗克勇，等.难治性抑郁症的研究进展[J].解放军医药杂志，2011，23（3）：67.

[2]Keller M B.Issues in treatment-resistant depression[J].J Clin Psychiatry，2005，66（Suppl 8）：5.

[3]Greden JF.The burden of disease for treatment-resistant depression[J].J Clin Psychiatry，2001，62（Suppl 16）：26.

[4]曹威，刘小林.喹硫平治疗多种精神疾病的研究进展[J].国际精神病学杂志，2006，33（1）：39.

[5]刘亮，祁曙光，董小惠，等.喹硫平、阿立哌唑联合文拉法辛治疗难治性抑郁症的对照研究[J].中国健康心理学杂志，2010，18（5）：522.

[6]Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：Is blinding necessary?[J].Control Clin Trails，1996，17（1）：1.

[7]杜登兵，覃事斌.小剂量喹硫平联合文拉法辛治疗难治性抑郁症临床观察[J].吉林医学，2012，33（10）：2 099.

[8]章丽萍.喹硫平辅助治疗难治性抑郁症的临床观察[J].中国医药指南，2013，11（2）：521.

[9]刘珊，林卫，王圣海.文拉法辛并喹硫平治疗难治性抑郁症效果比较[J].齐鲁医学杂志，2012，27（6）：521.

[10]于丽.喹硫平治疗难治性抑郁症的临床价值[J].中国民康医药，2012，24（10）：1 189.

[11]程凤仙，唐爱珠.文拉法辛联合喹硫平治疗难治性抑郁症的疗效分析[J].现代医药卫生，2011，27（20）：3 092.

[12]Li Xiaoyi，Xing Baoping，Yu Enyan，et al.The combined treatment of venlafaxine and quetiapine for treatment-resistant depression：a clinical study[J].J Neuropsychiatry Clin Neurosci，2013，25（2）：157.

[13]李广田，元艳平，李达.喹硫平治疗抑郁症的增效作用[J].中国健康心理学杂志，2011，19（10）：1 184.

[14]林子斌.文拉法辛合并小剂量喹硫平治疗抑郁症[J].中国民族民间医药，2011，4：91.

[15]黄伟波.文拉法辛联合喹硫平治疗抑郁症疗效的临床研究[J].中国医学创新，2010，7（3）：5.

[16]张延霞，张桂青.难治性抑郁症的发病机制研究现状[J].现代生物医学进展，2011，11（6）：1 194.

[17]袁勇贵，张石宁.文拉法辛对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗无效的抑郁症患者的疗效[J].中华精神科杂志，2005，38（1）：27.

[18]马志芳，许云红，胡久军.瑞波西汀与文拉法辛治疗脑卒中后抑郁症的疗效比较[J].中国药房，2013，24（8）：714.