阿托伐他汀对糖尿病肾病患者肾脏保护作用的Meta分析Δ

李 莎，王 芳，唐 亮，王晓燕，房秀梅（解放军总医院第一附属医院药剂药理科，北京 100048）

糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的主要慢性并发症之一，为微血管病变，早期病理改变主要为肾脏细胞增殖肥大和细胞外基质蛋白增多。DN 的临床特征为蛋白尿、渐进性肾功能损害、高血压和水肿，晚期会出现肾衰竭，是糖尿病患者的主要死亡原因之一[1-3]。近年来有研究发现，阿托伐他汀可通过抑制一些炎症因子的表达，减少细胞外基质蛋白的沉淀，对肾脏具有明显的保护作用，且不依赖于血脂状况的改善[4-5]。因此，本研究对阿托伐他汀治疗DN 的随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT）进行系统评价，以为临床治疗提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 文献类型 国内外公开发表的RCT，无论是否采用盲法。语种限制为中文和英文。

1.1.2 研究对象 纳入研究的患者均符合1999年世界卫生组织（WHO）糖尿病诊断标准，DN 按照Mogenson 分期为Ⅲ期或Ⅳ期，即①尿白蛋白排泄率（UAER）＞200 μg/min，血肌酐（Scr）尚未明显升高（65～120 μmol/L）；②肾小球滤过率上升20%以上；③常规UAER检测阴性。排除其他可能引起UAER增加的原因，如感染相关性疾病、严重高血压、风湿性疾病、甲状腺疾病及严重肝功能不全者，进一步排除恶性肿瘤、原发性肾病、泌尿系统感染以及肾毒性药物等其他原因引起的蛋白尿者。患者性别、年龄不限，入组前1 个月内未服用降脂药物。

1.1.3 干预措施 对照组患者采用常规治疗或其他治疗。常规治疗包括糖尿病饮食、合理运动、优质低蛋白摄入、常规控制血糖血压在正常范围内，其他治疗包括联用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ACEI/ARB）类药物。试验组患者在对照组治疗基础上加用阿托伐他汀，剂量、疗程不限。

1.1.4 结局指标 ①UAER，②Scr，③血尿素氮（BUN）。各项指标不分主次顺序。

1.1.5 排除标准 ①重复发表；②未提供充分原始数据且向原作者索取数据无果；③样本量小于10 例；④无法获取全文。

1.2 检索策略

计算机检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据库、PubMed、EMBase、Medline、The Cochrane Library，检索时限均为建库起至2014年3月，并追溯纳入研究的参考文献。中文检索词包括：“糖尿病肾病”“阿托伐他汀”“随机对照试验”“临床研究”；英文检索词包括：“diabetic nephropathy”“Atorvastatin”“Ramdon controlled trial”“clinical reasearch”。运用逻辑符、通配符、范围算符等制定检索式。

1.3 资料提取和质量评价

1.3.1 资料提取 制定文献登记表，对相关信息进行采集。查找纳入评价文献的全文，两名评价者经统一培训后按统一规范的评价方法独立评价，逐篇阅读初选文献，填写单个文献信息采集表。提取的文献信息包括原文题目、作者、研究对象、研究方法、干预措施、结局测量与评价、是否采用盲法、是否采用分配隐藏、是否进行了随访、有无失访等。

1.3.2 质量评价 采用“Cochrane 系统评价员手册”5.0.2版推荐的工具评价纳入RCT 的偏倚风险，包括：①随机分配方法；②隐藏分组；③对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法；④结果数据的完整性：包括干预前基线水平测量值和干预后效应参数值、失访/退出情况以及是否对失访原因加以说明；⑤选择性报告研究结果：对于安全性问题、阴性结果是否进行报道；⑥其他偏倚来源：包括试验早停、基线不平衡等。针对每篇纳入文献，对上述6 项作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）的判断。由两位评价者独立进行方法学质量评价，如有分歧，由第三方协助解决。

1.4 统计学方法

采用Rev Man 5.2统计软件进行统计分析，计量资料采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）及其95%可信区间（CI）表示。对纳入研究结果进行异质性检验。当各研究间无统计学异质性（P≥0.1，I2＜50%）时，采用固定效应模型进行Meta分析。当各研究间存在统计学异质性（P＜0.1，I2≥50%）时，则分析异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析；若研究间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，可采用随机效应模型进行Meta分析；如果两组间异质性过大或无法找寻数据来源时，采用描述性分析。同时，采用失安全系数法进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果

初检出相关文献216 篇，按照纳入与排除标准逐层筛查后，最终纳入9篇（项）RCT[6-14]，合计722 例患者。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 Slection of trials and result

2.2 纳入研究基本信息与质量评价结果

纳入的9项RCT均对患者的基线情况进行了报道，均在文中提及了“随机”，但均未提及具体的分配隐藏方案，均未实施盲法，未对缺失结果数据或缺失原因进行描述。纳入研究基本信息与质量评价结果详见表1、表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 UAER 6项研究（516例患者）报道了UAER水平[6-8，10-13]，各研究结果间存在统计学异质性（P＜0.000，I2＝98.6%），采用随机效应模型进行分析，详见图2。Meta 分析结果显示，两组比较差异有统计学意义[MD＝－35.31，95%CI（－65.92，－4.69），P＝0.02]。分析异质性原因，考虑是否联用AECE/ARB类药物对其异质性影响较大，故进一步行亚组分析。①常规治疗+阿托伐他汀。2 项研究（156 例患者）报道了UAER 值[6-7]，各研究间存在统计学异质性（P＝0.05，I2＝73%），采用随机效应模型进行分析，详见图2。Meta分析结果显示，试验组患者UAER水平显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义[MD＝－95.44，95%CI（－131.70，－59.18），P＜0.000]。②ACEI/ARB+阿托伐他汀。4项研究（360例患者）报道了UAER值[10-13]，各研究间存在统计学异质性（P＜0.000，I2＝88%），采用随机效应模型进行分析，详见图2。Meta 分析结果显示，试验组患者UAER 水平与对照组比较，差异无统计学意义[MD＝－7.46，95%CI（－28.65，13.74），P＝0.49]。表明常规治疗基础上加用阿托伐他汀可以显著降低DN患者UAER。

表1 纳入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

表2 纳入研究质量评价Tab 2 Quality evaluation of included studies

图2 两组患者UAER的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of UAER in 2 groups

2.3.2 Scr 8项研究（638例患者）报道了Scr水平[7-14]，各研究结果间存在统计学异质性（P＜0.000，I2＝87%），采用随机效应模型进行分析，详见图3。Meta 分析结果显示，两组比较差异有统计学意义[MD＝－7.63，95%CI（－14.10，－1.15），P＝0.02]。分析异质性原因，考虑是否联用AECE/ARB 类药物对其异质性影响较大，故进一步行亚组分析。①常规治疗+阿托伐他汀。1项研究（72例患者）报道了Scr值[7]，采用随机效应模型进行分析，详见图3。Meta分析结果显示，试验组患者Scr水平显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义[MD＝－12.00，95%CI（－18.38，－5.62），P＜0.000]。②ACEI/ARB+阿托伐他汀。7 项研究（360 例患者）报道了Scr 值[8-14]，各研究间存在统计学异质性（P＜0.000，I2＝89%），采用随机效应模型进行分析，详见图3。Meta分析结果显示，试验组患者Scr水平与对照组比较，差异无统计学意义[MD＝－6.91，95%CI（－14.26，0.44），P＝0.07]。表明常规治疗基础上加用阿托伐他汀可以显著降低DN患者的Scr。

图3 两组患者Scr的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of Scr in 2 groups

2.3.3 BUN 5项研究（406例患者）报道了BUN水平[7，9，11-12，14]，各研究结果间存在统计学异质性（P＜0.000，I2＝94%），采用随机效应模型进行分析，详见图4。Meta 分析结果表明，两组比较差异无统计学意义[MD＝－0.09，95%CI（－0.80，0.63），P＝0.82]。分析异质性原因，考虑是否联用AECE/ARB类药物对其异质性影响较大，故进一步行亚组分析。①常规治疗+阿托伐他汀。1项研究（72例患者）报道了BUN值[7]，采用随机效应模型合并分析，详见图4。Meta 分析结果显示，试验组患者BUN 水平与对照组比较，差异无统计学意义[MD＝－0.50，95%CI（－1.12，0.12），P＝0.11]。②ACEI/ARB+阿托伐他汀。4项研究（360例患者）报道了BUN值[9，11-12，14]，各研究间有统计学异质性（P＜0.000，I2＝95%），采用随机效应模型进行分析，详见图4。Meta 分析结果显示，试验组患者BUN 水平与对照组比较，差异无统计学意义[MD＝0.02，95%CI（－0.80，0.83），P＝0.97]。表明常规治疗基础上加用阿托伐他汀对DN 患者BUN改善不明显。

图4 两组患者BUN的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of BUN in 2 groups

2.4 安全性

纳入研究的9 篇文献均报道了试验组与对照组不良反应临床症状的比较[6-14]。阿托伐他汀治疗的363 例患者中，共10例出现转氨酶升高[6，9，11]，6 例出现胃肠道反应[6-7，11-13]，4 例出现眩晕[8，11]，4例出现咳嗽[8，11，13]，2例出现头痛[8]，均较轻微，且未因不良反应终止治疗。所有研究均未见其他严重不良反应发生。说明常规治疗基础上加用阿托伐他汀治疗DN 患者安全性较好。

2.5 发表偏倚分析

采用失安全系数（Nfs）法对本研究的各项指标进行发表偏倚分析。Nfs分析是指当Meta分析的结果有统计学意义时，为排除发表偏倚的可能，要计算最少需要多少个未发表的研究报告（特别是阴性结果的研究）才能使Meta 分析结论发生逆转。Nfs越大说明发表偏倚越小，Meta分析结果越稳定，结论被推翻的可能性越小。P＝0.05 或者P＝0.01 时，Nfs可用Nfs0.05及Nfs0.01表 示。本 文 计 算 得UAER 的Nfs0.05＝126.874 5，Nfs0.01＝59.829 02；Scr 的Nfs0.05＝68.945 85，Nfs0.01＝30.120 72；BUN 的Nfs0.05＝－1.318 25，Nfs0.01＝－3.175 98。提示本文所得UAER和Scr的结论不存在发表偏倚，而关于BUN的结论存在潜在的发表偏倚，这可能与阴性结果不易发表、纳入文献研究方法质量低下有关。

2.6 敏感性分析

选择报道了UAER、Scr、BUN 的研究，将排除某项研究重新进行Meta分析后的结果与未排除前比较，改变均不明显，说明本次Meta分析结果较可靠。

3 讨论

DN是糖尿病肾小球微血管的一个重要并发症，已经成为导致慢性肾功能衰竭的主要原因之一。阿托伐他汀主要通过发挥非依赖调脂的肾脏保护作用来缓解DN 患者的肾损害。本研究通过Meta 分析表明，阿托伐他汀具有降低DN 患者UAER、Scr、BUN的作用，而UAER、Scr、BUN与肾病存在相关性，提示阿托伐他汀对DN患者具有肾脏保护作用。

本次纳入的9 项RCT 的Meta 分析结果显示，UAER、Scr、BUN 指标均存在统计学异质性，其原因主要是各研究间纳入患者的DN严重程度、疗程不尽相同；另外，阿托伐他汀受细胞色素P450酶系中CYP3A5代谢，该酶的基因差异影响到酶的作用时，即会影响阿托伐他汀对肾脏保护作用的疗效，而这一酶的突变在临床治疗中的疗效未被阐明，因此也会导致指标结局的异质性。因此，本研究分析时均采用随机效应模型，并根据联合用药情况进行亚组分析。综合判断，异质性并未改变阿托伐他汀治疗DN相关指标的趋势。

本研究的局限性：（1）现有关于阿托伐他汀治疗DN 的临床研究报道较少，能够纳入评价分析的病例数相对较少；（2）本文所纳入研究的文献质量较低，可能与阴性结果不易发表、纳入文献研究方法质量低下有关，这可能导致结论的可靠性降低。本研究结果显示，阿托伐他汀对DN患者肾脏具有保护作用，此结论还有待于多中心、高质量的RCT 加以验证。同时，建议从事临床课题研究时，注意以下几个方面：（1）课题设计上更加严谨，尽可能应用随机对照、盲法、分配隐藏；（2）报道时应尽可能将方法描述清楚，并报道观察病例有无失访等，以提高报道的质量，为临床提供更可靠、有价值的参考。

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