加巴喷丁对比卡马西平治疗三叉神经痛疗效与安全性的系统评价

袁 敏，徐丽君，肖志龙，陈身健（南昌大学第二附属医院神经内科，南昌 330006）

三叉神经痛是指在面部三叉神经分布区域内反复发作的剧烈疼痛，疼痛性质通常是单侧的、严重的、短暂的，如电击、针刺、刀割一般痛苦，每次发作突然开始，持续几秒钟或1～2分钟，是最常见的脑神经痛，每年每10万人中有1例患者[1]。加巴喷丁是一种新型抗癫痫药物，该药首先作为γ-氨基丁酸（GABA）类似物用于治疗痉挛，后证实其具有强大的抗癫痫效应；不久后证实其在慢性疼痛综合征尤其是神经病理疼痛方面具有广阔的应用前景[2]。加巴喷丁治疗神经病理痛的作用机制至今仍不清楚，尽管早期的研究显示其只在中枢起作用，但也有研究证实加巴喷丁可抑制外周损伤神经的异常放电活动[3]；还有报道显示加巴喷丁作用于脊髓后角神经元突触后钙离子通道，从而可能阻断了神经病理性疼痛产生的过程[4]。

目前，治疗三叉神经痛最常用的方法是药物疗法，因为药物疗法相对简单、安全、易于操作，且相比手术等其他疗法对身体的损伤较小。卡马西平是目前治疗三叉神经痛的首选药物，但是卡马西平治疗窗狭窄，容易产生各种不良反应，近年来加巴喷丁也被广泛应用于临床治疗三叉神经痛，并取得了比卡马西平更为有效和安全的效果，但各研究样本量偏小，结论不一致[5]。因此，本研究将加巴喷丁对比卡马西平治疗三叉神经痛的临床疗效与安全性进行了Meta 分析，以为临床治疗提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT）。语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 至少符合国际头痛协会制定的三叉神经痛的诊断标准[6]10条中的4条：①性质：表浅的针刺样、电击样或烧灼样锐痛；②疼痛程度：剧烈的；③持续时间：低于2 min；④频率：每天1 次至多次，且多发生在白天；⑤周期：间歇期无任何症状；⑥分布：疼痛发生在三叉神经分布的区域，以单支受累常见；⑦放射：沿三叉神经走行放射；⑧刺激因素：轻微的刺激即可诱发，如吃饭、咀嚼、说话、洗脸等；⑨缓解因素：睡觉或采用抗癫痫药物治疗有效；⑩相关特征：体质量下降、情绪低落、生活质量下降等。

1.1.3 干预措施 试验组患者给予加巴喷丁治疗，对照组患者给予卡马西平治疗。

1.1.4 结局指标 ①患者疼痛程度视觉模拟（VAS）评分；②临床总有效率；③不良反应发生率。根据VAS 评分法判定疼痛程度，无疼痛：0分；轻度疼痛：1～3分；中度疼痛：4～6分；重度疼痛：7～9分；极度疼痛：10分。疗效判定标准，显效：VAS评分下降＞3 分，患者生活质量明显改善；有效：VAS 评分下降1～3 分，患者生活质量略有改善；无效：VAS 评分下降＜1 分，患者生活质量无改善。临床总有效率＝（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.1.5 排除标准 曾接受过外科治疗者，包括射频疗法、γ刀治疗、开颅手术，肝、肾功能不全者以及严重心脑血管病患者。

1.2 资料检索

计算机检索PubMed、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库，手工检索相关专业杂志。检索时限均为从建库之日起至2014年4月。中文检索词包括：“加巴喷丁”“卡马西平”“三叉神经痛”；英文检索词包括：“Gabapentin”“Carbamazepine”“Trigeminal neuralgia”。采用主题词和自由词检索，并使用相关自由词、款目词进行检索。

1.3 资料提取与质量评价

由两位评价者独立对纳入文献进行质量评价，提取资料。采用改良后的Jadad评分量表对纳入研究进行质量评分，1～3 分视为低质量研究，4～7 分视为高质量研究。评价的内容包括：1）随机序列的产生。恰当：计算机产生的随机数字或类似方法（2 分）；不清楚：随机试验但未描述随机分配的方法（1分）；不恰当：采用交替分配的方法如单双号（0分）。2）随机化隐藏。恰当：中心或药房控制分配方案、或用序列编号一致的容器、现场计算机控制、密封不透光的信封或其他使临床医生和受试者无法预知分配序列的方法（2 分）；不清楚：只表明使用随机数字表或其他随机分配方案（1 分）；不恰当：交替分配、病例号、星期日数、开放式随机号码表、系列编码信封以及任何不能防止分组的可预测性的措施（0 分）；未使用（0 分）。3）盲法。恰当：采用了完全一致的安慰剂片或类似方法（2分）；不清楚：试验陈述为盲法，但未描述方法（1 分）；不恰当：未采用双盲或盲的方法不恰当，如片剂和注射剂比较（0 分）。4）撤出与退出。描述了撤出或退出的数目和理由（1分）；未描述撤出或退出的数目或理由（0分）。

1.4 统计学方法

统计学分析采用Cochrane 协作网提供的软件包Rev Man 5.0 进行统计学分析，各试验间的异质性采用Mantel-Haenszelχ2检验。统计学异质性检验水准为0.05。当P≥0.05，I2＜50%时，视为无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta 分析；当P＜0.05，I2≥50%时，视为存在统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta 分析（包含P＝0 特殊类型）。计数资料采用相对危险度（RR）或比值比（OR）分析统计量，各效应量均以95%置信区间（CI）表示；计量资料采用均数差（MD）及其95%CI表示效应量大小，采用倒漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息

初检出中文文献95 篇，英文文献55 篇。经Note Express软件查找重复文献，剔除中文和英文重复文献，阅读文题和摘要进行初筛后，剩余中文文献35篇，英文文献0篇。阅读全文后，最终纳入13项研究，共计938例患者[7-19]。所有纳入文献均以中文发表。纳入研究基本信息详见表1。

2.2 纳入研究质量评价结果

3项研究为在国内进行的RCT，有2项研究提及采用了随机数字表法[7-8]，1 项描述了具体的随机方法[10]，其余均未注明具体的随机方法。1项提及采用盲法及类似方法[7]。2项提及随机化隐藏[7-8]，4项对退出记录有一定的描述[8-10，13]。所有研究均描述了研究对象的基线资料，也描述了组间基线资料差异，对试验组及对照组的治疗方法、结局指标均有详细描述。2项研究为高质量研究[5-6]，其余均为低质量研究。纳入研究质量评价结果详见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 VAS评分 8项研究分别报道了治疗1周后和治疗4周后的VAS 评分[7-12，17-18]，各研究结果间存在统计学异质性（P＜0.000，I2＝84%；P＝0.002，I2＝70%），采用随机效应模型进行分析，详见图1、图2。Meta 分析结果显示，试验组患者治疗1周后的VAS 评分显著高于对照组[MD＝0.46，95%CI（0.06，0.85），P＝0.02]，而治疗4周后的VAS评分与对照组比较，差异无统计学意义[MD＝0.01，95%CI（－0.26，0.28），P＝0.94]。说明加巴喷丁对三叉神经痛的治疗是有效的，并且起效比卡马西平快，4周后的治疗效果与卡马西平相当。

2.3.2 临床总有效率 12项研究报道了临床总有效率[7-15，17-19]，各研究结果间无统计学异质性（P＝0.82，I2＝0），采用固定效应模型进行分析，详见图3。Meta 分析结果显示，两组患者临床总有效率比较，差异有统计学意义[OR＝0.06，95%CI（0.00，0.12），P＝0.05]，提示加巴喷丁治疗三叉神经痛总有效率略优于卡马西平。

2.3.3 不良反应发生率 11 项研究报道了不良反应发生率[7-14，16-18]，各研究结果间无统计学异质性（P＝0.73，I2＝0），采用固定效应模型进行分析，详见图4。Meta 分析结果显示，两组患者不良反应发生率比较，差异有统计学意义[OR＝0.59，95%CI（0.50，0.69），P＜0.000]，提示加巴喷丁治疗三叉神经痛不良反应发生率明显低于卡马西平。

2.4 发表偏倚分析

以临床总有效率和不良反应发生率为指标绘制倒漏斗图，详见图5、图6。结果，倒漏斗图均显示研究围绕中心线对称排列，提示发表性偏倚不明显。

表1 纳入研究的基本信息Tab 1 Basic data of included RCT

表2 纳入研究质量评价结果Tab 2 Quality evaluation of included studies

图1 两组患者治疗1周后的VAS评分的Meta分析森林图Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of VAS score in 2 groups after 1 week treatment

3 讨论

图2 两组患者治疗4周后的VAS评分的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of VAS score in 2 groups after 4 week treatment

图3 两组患者临床总有效率的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate in 2 groups

图4 两组患者不良反应发生率的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of ADR rate in 2 groups

图5 临床总有效率的倒漏斗图Fig 5 Inverted funnel plot of total effective rate

图6 不良反应发生率的倒漏斗图Fig 6 Inverted funnel plot of the incidence of ADR

三叉神经痛表现为三叉神经分布区内短暂的反复发作性剧痛，它是一种发作性的单侧性三叉神经支配区域内的疼痛，可因咀嚼等面部刺激诱发。目前，三叉神经痛的病因尚未完全明确，周围学说认为病变位于半月神经节到脑桥间部分，是由于多种原因引起的压迫所致；中枢学说认为三叉神经痛为一种感觉性癫痫样发作，异常放电部位可能在三叉神经脊束核或脑干[20-21]。加巴喷丁的化学名为1-（氨甲基）-环己烷乙酸，分子结构与神经递质的γ-氨基丁酸（GABA）有关，口服后在肠道以弥漫和易化转运的方式吸收，消除半衰期5～7 h，且不随剂量或多次给药而改变，主要以原形通过肾脏排泄，从全身循环系统中消除，在人体内的代谢不明显，故不会诱导或抑制肝脏微粒体酶[22]。加巴喷丁的止痛作用机制未完全阐明，目前认为主要机制如下：（1）与N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体结合，从而抑制NMDA受体的活性，起到止痛作用；（2）通过对中枢神经系统钙通道的拮抗作用，阻断调节传入神经元与中枢胶质细胞神经元之间突触后膜钙离子通道作用，从而阻滞信息的传递，抑制谷氨酸释放，最终阻断神经病理性疼痛的传递[23]，此外还可抑制损伤后外周神经的异位放电作用[24]；（3）提高脑内GABA受体的效应水平，增加GABA的合成，减少GABA 的降解。因此，加巴喷丁可能对三叉神经痛有治疗作用。有研究显示，加巴喷丁治疗三叉神经痛的效果显著，治疗效果与卡马西平相当，但在治疗1周后疼痛缓解程度较对照组明显减轻，且不良反应也较卡马西平小[8]。本文共纳入13项研究进行Meta分析，结果显示加巴喷丁与卡马西平治疗三叉神经痛1周、4周后疼痛程度与治疗前相比均明显下降，且试验组治疗1周后疼痛缓解程度较对照组明显减轻，可见加巴喷丁治疗三叉神经痛起效较快，且疗效显著。安全性方面，试验组患者不良反应发生率显著低于对照组，说明加巴喷丁安全性优于卡马西平。因此，加巴喷丁可推荐作为单药治疗三叉神经痛，尤其对那些不能耐受卡马西平不良反应的患者，不失为一个好的选择。

国外虽有少数相关研究提到加巴喷丁对三叉神经痛的治疗，但由于检索资源有限及检索方式的差异性等问题，在现有的资源范围内并未检索到加巴喷丁对比卡马西平治疗三叉神经痛的原始国外文献。由于本文收集的文献质量普遍较低，且样本量较小，这些均有可能在不同程度上降低Meta 分析结果的可靠性，同时由于VAS评分本身具有一定的主观性，所以最终的结论仍有待于大样本、多中心的RCT进一步验证。要验证加巴喷丁治疗三叉神经痛的疗效，需要采用正确的随机方法、分配隐藏方案及盲法，报告失访情况，以减少选择性、实施性、测量性等各种偏倚；同时，应开展规范、完整报道测量指标的RCT。

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