临床药师对卡马西平中毒患儿解救用药的分析与监护Δ

蔺婷婷，魏传梅，孙绍伟，窦 冕，马 静

(滨州医学院附属医院药学部，山东 滨州 256603)

卡马西平是常用抗癫痫药，也用于治疗三叉神经痛、舌咽神经痛及情感障碍等[1]。但是卡马西平使用不当，会引起中毒而产生多种不良反应。现报道临床药师参与的1例急性误服卡马西平中毒患儿的治疗实践，并结合国内外最新文献报道，对卡马西平中毒解救用药相互作用，尤其是奥美拉唑可导致卡马西平蓄积，影响中毒解救，以及血药浓度监测在中毒解救中的作用进行探讨。

1 病例资料

2017年12月21日，某2岁男性患儿，约3 h前有误服“卡马西平”可能，出现意识不清，呼之不应，精神反应差；1 h前间断出现抽搐，抽搐3次，表现为意识不清，颈后仰，双眼上翻，唇周无青紫，口吐泡沫，四肢强直，尿失禁，持续约5 min缓解，缓解后仍意识不清，立即在当地医院静脉滴注“地塞米松5 ml、20%甘露醇100 ml”、静脉注射“苯巴比妥0.1 g”；由120急诊送入滨州医学院附属医院。入院体格检查：体温36.7 ℃，脉搏110次/min，呼吸25次/min，血压(收缩压/舒张压)101/49 mm Hg，体质量15 kg。患儿入院后完善必要辅助检查，立即给予吸氧(氧流量3 L/min)、心电监护，建立静脉通路。入院诊断：(1)“癫痫持续状态”；(2)“药物中毒(卡马西平)？”；(3)“脑炎？”。

2 主要治疗经过

因不能除外药物中毒，故给予患儿0.9%氯化钠注射液洗胃；同时，给予纳洛酮促醒，呋塞米减轻水钠潴留，维生素C、奥美拉唑保护胃肠道，还原性谷胱甘肽护肝，补液维持内环境稳定，甘露醇减轻脑细胞水肿等治疗。入院当日，通过血药浓度检测确定卡马西平中毒，转入重症医学科病房进行连续性血液净化12 h；入院第2日，进行连续性血液净化9 h，血浆置换500 ml。给予患儿血液滤过治疗，缩短卡马西平半衰期，快速降低卡马西平血药浓度，改善患儿临床症状，减少卡马西平对组织器官的损害。入院第2日清晨，复查卡马西平血药浓度较前下降，考虑目前治疗有效，继续给予血浆置换，争取尽早彻底清除毒物。经治疗，患儿神志转清，病情平稳，复查卡马西平血药浓度为3.2 μg/ml，于12月24日出院。

3 药学监护

3.1 卡马西平血药浓度监测

患儿入院急查卡马西平血药浓度为18.5 μg/ml(安全范围为4～12 μg/ml)，确证中毒诊断；血液净化治疗19 h后监测血药浓度1次，卡马西平血药浓度为11.3 μg/ml；血液净化治疗32、40 h后分别监测血药浓度1次，卡马西平血药浓度分别为4.6、3.2 μg/ml。

3.2 卡马西平中毒解救用药分析

(1)苯巴比妥可加速卡马西平代谢，将其的半衰期缩短至9～10 h。(2)纳洛酮可以拮抗急性卡马西平中毒等应激状态下引起的大量内源性阿片肽所产生的病理生理效应，特别是逆转呼吸、循环抑制和意识障碍，提高抢救成功率，效果良好[2]。(3)呋塞米属于强效袢利尿药，能加快患者排尿，增加排尿量，促进患者体内的卡马西平排泄。(4)还原性谷胱甘肽保护肝脏。卡马西平经肝脏代谢，研究结果显示，5%～19%的服用卡马西平的患者发生肝功能异常，多为一过性表现。本案例中，患儿短期大剂量服用卡马西平致急性中毒，对肝脏有一定程度的影响，虽然其丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶均在正常范围内，但给予注射用还原型谷胱甘肽治疗，可加速毒物排泄，保护肝脏，避免发生肝损伤。(5)奥美拉唑钠保护胃肠道。奥美拉唑为质子泵抑制剂，可以有效地抑制胃酸分泌，是临床上治疗消化性溃疡的首选药物。但其会通过酶抑制作用减弱卡马西平的代谢，使卡马西平在体内聚集、半衰期延长、血药浓度升高，不利于解救卡马西平中毒[3]。因此，临床药师建议医师停用注射用奥美拉唑钠。(6)咪达唑仑。患儿在进行血液净化和血浆置换中发生躁动时，给予咪达唑仑注射液微量泵泵入，可使患儿持续镇静状态。此外，咪达唑仑与卡马西平联合应用，由于肝微粒体酶的诱导，使卡马西平和(或)咪达唑仑的血药浓度降低、清除半衰期缩短[4]。(7)药用炭片吸附胃肠道毒物。活性炭吸附疗法已成为国外解救中毒的第一线处理，可明显提高卡马西平清除率，且不会有任何反弹效应，给药方法最好采用鼻饲管给药，使用剂量为毒物量的5～10倍[5]。(8)维持电解质平衡。给予患者维生素C、维生素B6、氯化钾注射液、硫酸镁溶液及葡萄糖酸钙注射液等进行补液，促进毒物排出。在把握出入量平衡的前提下，通过较大量的补液能够增加尿量，加快入血的药物从肾脏排泄，充分发挥肾脏的排毒功能，减少血液灌流中氨基酸、蛋白质和体内生物活性物质的丢失。同时，补液可稀释中毒药物的血药浓度，减慢其吸收速度，稳定病情。

4 讨论

卡马西平口服吸收缓慢且不规则，口服后2～8 h血药浓度达峰值，但个体差异大；达稳态血药浓度的时间为8～55 h，生物利用度为75%～80%；可迅速分布至全身组织，血浆蛋白结合率约为74%～82%[6-7]。卡马西平单次给药时的半衰期为25～65 h，长期服用会诱发自身代谢，其半衰期可降为12～17 h。卡马西平中毒无特效解救药。中毒体外治疗工作组指南建议，满足以下任一条件者，推荐使用血液净化治疗：(1)重症卡马西平中毒；(2)患者存在难治性多重癫痫；(3)出现危及生命的心律失常；(4)长时间昏迷或需要机械通气的呼吸抑制；(5)使用大剂量活性炭及生命支持治疗后，血浆卡马西平浓度仍持高不降或仍存在明显中毒症状。终止血液净化治疗的指征为：患者临床症状明显好转；血清卡马西平浓度<42 μmol/L。首选间歇性血液透析，也可选用血液灌流[7]。

4.1 血药浓度监测的应用价值

血药浓度监测可以通过测定治疗指数窄、毒性作用强和个体差异大的药物在血液中的浓度，用以评价疗效或确定给药方案，使给药方案个体化，以提高药物治疗水平，达到临床安全、有效用药的目的。本案例中，血药浓度监测还可以在中毒患儿的解救中起到较好的作用。对于不明原因的抽搐及昏迷患者，应考虑到药物中毒的可能，尽早进行血药浓度检测，一旦证实为药物中毒，应迅速进行血液透析加血液灌流治疗，以有效清除体内药物，挽救患者生命。通常典型的卡马西平中毒症状发生在血药浓度>40 μg/ml时，也有一些患者在更低血药浓度下出现中毒症状[8]。监测血药浓度，可准确判断是否为卡马西平中毒以及中毒程度和估计预后，可指导采取综合措施尽早彻底清除胃内及血中的药物，使药物残留时间缩短，有利于合理应用血液滤过、血浆置换，提高抢救成功率，减少不良反应的发生、减少住院费用和缩短住院时间。虽然卡马西平中毒案例已有报道，如王文静[9]报道的卡马西平中毒致深度昏迷，房剑英等[10]报道的高剂量卡马西平中毒引起患者意识障碍、失语和尿失禁，陈霞等[11]报道的卡马西平中毒致表皮坏死松懈症，全斌等[12]报道的急性卡马西平中毒，上述患者均有卡马西平用药史，自行服用大剂量卡马西平导致中毒。但是儿童卡马西平中毒的报道少见。本案例更为罕见，患儿为没有癫痫病史以及没有口服卡马西平用药史的2岁儿童，因出现抽搐、癫痫持续状态，外院未明确卡马西平中毒的诊断，使用苯巴比妥钠后症状未见好转，转入我院后怀疑卡马西平中毒，通过血药浓度检测确证了卡马西平中毒的诊断，血药浓度监测在急救过程中发挥了重要的作用。

4.2 卡马西平与奥美拉唑的相互作用机制

由于卡马西平和奥美拉唑均通过肝药酶CYP系统代谢，因此，二者合用时的相互作用备受关注。卡马西平代谢主要通过肝药酶CYP系统及尿苷三憐酸葡萄糖酸酸转移酶介导，其中CYP3A4亚家族发挥着重要作用[13]。查阅文献可知，奥美拉唑会通过酶抑制作用减弱卡马西平的代谢，使卡马西平在体内聚集、半衰期延长。研究结果显示，奥美拉唑的治疗引起了卡马西平血药浓度的升高，并使其半衰期从(17.2±5.9) h显著延长至(37.3±22.8) h[3]。奥美拉唑在体内主要经过肝药酶CYP2C19、CYP3A4代谢，其为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，主要经肝药酶CYP2C19代谢产生5-羟-奥美拉唑，然后经肝药酶CYP3A4进一步代谢为5-羟-磺基-奥美拉唑[14-15]；也可先经过肝药酶CYP3A4代谢产生磺基奥美拉唑，再经过肝药酶CYP2C19代谢为5-羟-磺基-奥美拉唑[16]。有研究通过分析肝药酶CYP系统对质子泵抑制剂及奥美拉唑、潘普拉唑的代谢情况，评估药物相互作用的结果，从肝药酶CYP2C19和CYP3A4 的基因多态性分析了奥美拉唑与卡马西平等药物的相互作用机制[3]。因此，临床药师建议服用卡马西平的患者避免服用奥美拉唑，尤其是卡马西平中毒的患者禁止应用奥美拉唑，以免影响患者的解救。

综上所述，在本案例中，临床药师查阅大量文献，更加深入地了解了奥美拉唑与卡马西平的相互作用机制及特点，并及时与医师沟通交流，权衡利弊为患儿选择最佳治疗方案，充分发挥了临床药师的作用，体现出临床药师的职业价值。同时，临床药师应加强对长期口服卡马西平患者的用药教育，告知患者注重药物间的相互作用，对于此类易导致中毒的高危药品，切记远离儿童，避免儿童接触。我院开展血药浓度监测，为患者提供个体化给药服务，有效避免了不良反应发生，达到了安全、有效用药的目的。