射血分数保留的心力衰竭与同型半胱氨酸关系的研究进展

丁 娜(综述),张 华(审校)

(新疆医科大学第五附属医院老年病高血压科,乌鲁木齐 830011)

心力衰竭(心衰)是大多数心血管以及全身性疾病的最终转归。以往人们更关注由左心室收缩功能减低引起的心衰,而随着研究的深入,一些有心衰临床症状,但左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)基本正常的患者逐渐得到重视。最初称此类心衰为舒张性心力衰竭,近年称射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HF-PEF)。现今医学检验技术和分子生物学技术的发展已达相当水平,许多医学生物标志物不断被发现以及深入认识。目前对同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)的代谢过程、作用及临床价值的了解不断加深,特别是它们在心衰中的作用得到普遍重视。

1 HF-PEF

1.1概念 HF-PEF是指左心室舒张期时心肌松弛能力下降的心衰。此类心衰发生时,心肌顺应性受损,左心室心肌僵硬程度增大,以致左心室在舒张期时充盈能力下降,每搏输出量相应减低,左心室舒张末期压力增大,从而最终导致心衰发生[1]。也可以理解为罹患HF-PEF的患者LVEF“保留”,这里的“保留”是相对于收缩性心衰LVEF下降而言[2],故将此种心衰称为HF-REF。但相对于健康人,HF-PEF患者的左心室收缩功能仍是轻度减低的。HF-REF患者普遍存在心脏舒张功能异常,但LVEF>40%。虽然HF-PEF在概念上涵盖了舒张功能异常,但不全代表舒张性心衰,如二尖瓣反流急性期的心衰患者,LVEF正常,可不发生舒张功能异常；或即便发生舒张功能异常,也不足以引起心衰[3]。

1.2临床特征 在HF-PEF患者中,老年人体质量指数>25且合并高血压病以及心房颤动的患者较合并冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)者更为常见,后者发生HF-REF的更多[4]。国外研究提示，HF-PEF在就诊的心衰患者中占40%～70%,平均约55%[5]。国内研究提示，HF-PEF患者占34.1%左右[6]。HF-PEF的发病率明显高于既往所知,预后也较差。

1.3病理生理 当HF-PEF发生时左心室逐渐出现向心性重构,这种重构的特征为心腔直径正常,但心腔内压力增高。HF-PEF发生时心腔的直径不变,收缩和舒张末期的容积维持不变,但心室壁厚度和心脏的质量增加，左心室壁质量/体积比值增加,左心室舒张末压力增加,进而引起左心房压和肺静脉压的增高,最终导致肺淤血[7]。尤其当血流动力学发生变化时,肺血管内压高于血浆渗透压,血管内液体渗入肺泡,以致发生肺水肿[8]。Arques等[9]的研究显示，约有25%的急性左心室心衰是因HF-PEF引发的,同时提示75%的HF-PEF患者并发高血压病,且大多有左心室心肌肥厚,肺淤血、呼吸困难是HF-PEF患者的早期症状。然而,体质量超标或高龄患者的呼吸困难无法肯定与心衰有关,且这些患者刚好在HF-PEF患者中占的比例较大,因此可通过检测是否存在运动耐量下降加以鉴别,一般是通过检测运动耗氧量最大值或者6 min步行实验[10]。HF-PEF大多存在高血压病,听诊时S4奔马律较多出现,X线胸片检查为肺淤血占大多数,心脏扩大较少见[11]。

1.4明确HF-PEF的诊断 诊断HF-PEF的三大要点：①心衰的临床表现：部分患者仅存在呼吸困难,缺少其他证据,故仅呼吸困难也是HF-PEF的证据；②LVEF，40%50岁者,血流多普勒超声舒张早期二尖瓣血流速度/舒张晚期二尖瓣血流速度<0.5和E峰减速时间>280 ms；② 心房收缩期肺静脉逆向血流持续时间和同时间的二尖瓣血流持续时间的差值>30 ms；③左心房内径>4.7 cm；④左心室质量指数>122 g/m2(女性)或>149 g/m2(男性)；⑤存在心律失常(心房颤动)[13]。

1.5HF-PEF的治疗原则 改善预后的关键是预防HF-PEF的发生。可致HF-PEF发生的危险因素包括高血压、冠心病或糖尿病等，均应给予足够的重视。2010年中国专家共识指出该病治疗方案，包括:①积极平稳降压，收缩压<130 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)、舒张压<80 mm Hg；②控制心房颤动患者的心率同时治疗心律失常；③适当给予利尿剂控制水肿的发生；④给予扩张冠状动脉药物改善冠状动脉血运；⑤降压治疗，推荐选用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂或钙通道阻滞剂；⑥避免应用洋地黄类制剂[6]。

2 Hcy

2.1产生和代谢 Hcy是一种含硫氨基酸，是甲硫氨酸代谢过程的中间产物。高Hcy血症是心血管疾病独立的危险因素[14]。Hcy于1932年由Devgneaud首次发现，在人体内有四条代谢途径:①甲基化替代途径；②甲醛化途径；③转硫化途径；④细胞外液的直接释放。四种途径均提示，Hcy的产生和代谢与叶酸及维生素B密不可分[15]。

2.2测定方法 目前有多种方法检测血浆总同型半胱氨酸(tHcy),且各有优势。①质谱法:适合大批量测定的需要,但成本较高[5]。②高效液相色谱法:运用最广泛但变异较多[16]。③酶联免疫法:需依赖Abbottimx分析仪,是目前的标准方法[17]。④毛细管电泳:适合在临床常规使用的方法[18],标本用量少。⑤荧光偏振免疫法:灵敏度高，校准曲线维持时间长[19]。目前推荐的空腹血浆Hcy正常参考值为5.0～15.0 μmol/L,高Hcy血症轻度为15.1～24.0 μmol/L,中度为24.1～100.0 μmol/L,重度为>100 μmol/L[20]。

2.4测定的影响因素 Hcy测定的影响因素包括两个方面，①受检者的因素:a.生活方式,如吸烟、高蛋白饮食、叶酸和维生素B12缺乏、长期饮酒等均可使Hcy偏高；b.年龄和性别,高龄、男性测定值偏高；c.遗传因素,有高Hcy血症家族史者检测值偏高；d.药物因素,服用叶酸、维生素B者偏低；e.伴随疾病；②检测因素:a.采血体位；b.标本保存；c.还原剂；d.荧光剂[21]。

3 Hcy与HF-PEF关系的探讨和研究

3.1发病机制 目前认为，高Hcy血症致心血管疾病的机制主要为:①血管内皮细胞的损伤和功能障碍；②血脂合成代谢异常；③血管平滑肌细胞的增值；④导致血栓的形成；⑤单核细胞吞噬系统的激活[3]。

3.2Hcy与HF-PEF的关系 近年的研究显示心衰患者中高Hcy血症高发,推测Hcy可能是致CHF的新危险因素。同时还发现高Hcy血症与心衰严重程度和预后显著相关[22]。Blacher等[23]的研究提示，Hcy与心脏功能指数及其相关指标，如左心室舒张末内径,左心室后壁的厚度以及室间隔厚度呈正相关。国内贾如意等[24]的研究表明,心衰患者发生高Hcy血症的比例明显偏高；心衰患者随病情分级的升高,Hcy水平逐渐上升。在纽约心脏病协会心功能分级高的患者中,Hcy还可预测患者的病死率。Igland等[25]的研究提示，Hcy不仅与心衰的严重程度有关,还与心衰的预后呈正相关。Vasan等[26]对食物中加用叶酸的患者进行的前瞻性研究显示,血Hcy水平与心衰的发病呈正相关。

4 结 语

随着人们对HF-PEF及Hcy认识的逐步加深,Hcy在HF-PEF等疾病的诊断上已经取得了显著的成果。Hcy增高不仅是早期HF-PEF的明确先兆,而且能够判断心衰的严重程度及其预后。血Hcy水平可指导HF-PEF的早期诊断及帮助快速判断病情,但其特异性仍有待进一步研究。目前关于HF-PEF仍然存在许多问题。心衰起因复杂，有时仅单一个体即可同时存在多种导致心衰的病因；况且所有基础及临床研究的最终目的是如何控制该病的发展和降低病死率，故仍需大样本多中心的临床试验和大量病理生理学研究进一步阐明Hcy与HF-PEF的关系以及对该病的进一步诊疗。

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