特发性膜性肾病的治疗进展

崔 静，娄景秋(综述)，张 燕(审校)

(青岛大学医学院附属烟台毓璜顶医院肾内科，山东 烟台 264000)

特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)指病因未明的膜性肾病，是中老年肾病综合征的常见病理类型，以上皮细胞下免疫复合物沉积、基膜弥漫增厚伴钉突形成等为主要特点。临床上约80%的IMN患者表现为肾病综合征，其余为无症状性蛋白尿。有报道表明，约20%的IMN患者可自发缓解，超过40%的IMN患者可进展至终末期肾病[1]。IMN预后差异较大，自然病程长，且发病机制尚不十分明确，因而如何选择合适药物及选择恰当的治疗时机值得关注。现回顾近年来国内外相关文献，对IMN的治疗进展作如下综述。

1 免疫抑制剂治疗

1.1单纯激素治疗 循证医学研究结果表明，单纯使用激素治疗IMN无显著疗效，故不推荐单独使用[2]。在2011年颁布的改善全球肾脏病预后组织(kidney disease improving global outcomes,KDIGO)临床实践指南中，关于IMN的治疗中明确指出“不推荐激素单药”[3]。

1.2激素联合烷化剂治疗 烷化剂属细胞毒类药物，常见的有苯丁酸氮芥、环磷酰胺、硫唑嘌呤等。

1.2.1激素联合苯丁酸氮芥 1995年,Ponticelli等[4]将激素联合苯丁酸氮芥治疗与单纯对症治疗进行对比，受试者均为肾功能正常的肾病综合征患者，经过10年随访的结果显示，对照组血肌酐平均倒数显著下降(33%)，而治疗组无显著变化，与此同时，治疗组患者10年生存率显著高于对照组(92% vs 60%)，提示激素联合苯丁酸氮芥能够有效提高患者生存率，稳定肌酐水平。Howman等[5]将108例肾脏排泄功能已降低至少20%的IMN患者随机分为三组进行对照研究，分别接受苯丁酸氮芥联合泼尼松龙治疗(n=33)、环孢素联合对症治疗(n=37)以及单纯对症治疗(n=38)，结果显示，苯丁酸氮芥联合泼尼松龙组肾功能降低速率显著低于单纯对症治疗组(58% vs 84%)，而单纯对症治疗组与环孢素联合对症治疗组无显著差别；对于肾功能已经发生恶化的IMN患者，苯丁酸氮芥联合泼尼松龙具有较好的应用价值，可以延缓肾功能的进展，但是不良反应较多，临床应用该方案应权衡利弊，不推荐常规应用苯丁酸氮芥联合泼尼松龙治疗IMN。

1.2.2激素联合环磷酰胺 2011年颁布的KDIGO临床实践指南中指出，与苯丁酸氮芥相比，治疗IMN建议首选环磷酰胺，并推荐了Ponticelli等[6]提出的甲泼尼龙联合环磷酰胺治疗方案作为治疗IMN的首选方案。然而,由于该方案不良反应发生率高等原因，我国不少学者近年来致力于对该方案进行改良。吴燕等[7]首次将改良Ponticelli方案(治疗组n=29,第1个月前3 d每日甲泼尼龙0.5 g静脉冲击，随后27 d改为每日口服0.5 mg/kg；第2个月每日改服环磷酰胺0.75 g/m2体表面积,2个月为1周期，重复3周期，总疗程6个月)用于治疗汉族IMN，并与单纯应用缬沙坦(对照组n=30)进行前瞻性对照，结果显示，治疗组患者的临床症状完全缓解9例、部分缓解8例、无效12例，有效率为58.6%；对照组所有患者的症状均未完全缓解，部分缓解3例，部分缓解率为9.7%；两组患者均未出现严重的不良反应。该研究提示，改良后的方案能够显著降低IMN患者蛋白尿且不良反应少，更加适合中国人，但其长期疗效有待进一步研究。对于轻中度肾衰竭并存在大量蛋白尿的IMN患者，du Buf-Vereijken等[8]给予甲泼尼龙联合环磷酰胺治疗，并随访7年，发现治疗后患者蛋白尿水平显著降低，并且肾功能保持稳定，疾病复发率为28%，66%的患者存在较为严重的不良反应，如骨髓抑制、感染及出血性膀胱炎等。Jha等[9]的研究证实，糖皮质激素联合环磷酰胺治疗IMN能延缓肾衰竭进展，提高患者的生活质量。由上述研究可见，糖皮质激素联合环磷酰胺治疗有效，并优于甲泼尼龙联合苯丁酸氮芥方案，且不良反应相对较少，但糖皮质激素联合环磷酰胺治疗IMN时出现性腺抑制、出血性膀胱炎等不良反应，不容忽视。

1.2.3激素联合硫唑嘌呤 由于使用硫唑嘌呤存在骨髓抑制等严重不良反应且复发率高等特点，多数学者并不十分赞同使用激素联合硫唑嘌呤治疗IMN。Naumovic等[10]对23例应用Ponticelli方案无效的IMN患者分别使用环孢素A(n=10)和硫唑嘌呤(n=13)联合小剂量激素治疗，经过3年的随访，结果显示，尽管在治疗结束时两组肾病综合征缓解率无显著差异(环孢素A 80%；硫唑嘌呤93%),随访结束时硫唑嘌呤组复发率及肾功能恶化程度均显著高于环孢素A组，结果亦提示硫唑嘌呤不适用于IMN患者的长期治疗。Goumenos等[11]也进行了与Naumovic等[10]类似的研究，且随访10年，得到同样的结论。因而，硫唑嘌呤不宜作为治疗IMN的常规用药。

1.3激素联合钙调磷酸酶抑制剂 钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors,CNI)通过抑制钙调磷酸酶，阻止转录因子活化的T细胞核因子的去磷酸化，进而阻断白细胞介素2等基因的转录，从而发挥抑制T细胞活化的作用。近年来，以环孢菌素A及他克莫司为主要代表的CNI类药物对IMN的临床疗效好且不良反应少，KDIGO临床实践指南将CNI类药物推荐为IMN的初始治疗替代方案。

1.3.1激素联合环孢素A 1995年，Cattran等[12]首次报道了环孢素A治疗IMN能够显著减低患者蛋白尿，保护肾功能。众多学者先后在此方面进行了探索。谭鹤长等[13]报道了31例IMN患者对环孢素A联合小剂量激素的治疗反应，方法为前8周口服环孢素A 2～3 mg/(kg·d)(血药浓度维持在120～150 mg/L)、泼尼松0.25 mg/(kg·d),8周后环孢素A缓慢减量为1～2 mg/(kg·d) (血药浓度维持在80～100 mg/L)，泼尼松开始每2周逐渐减量，至0.125 mg/(kg·d)维持，共服用12～24个月，试验结果显示，环孢素A联合小剂量激素治疗IMN的总有效率达87%，肯定了环孢素A联合小剂量激素对IMN的疗效。尽管环孢素A的疗效较为肯定，但一直被用作替代药物，原因是环孢素A远期效果差。李鑫宇等[14]研究表明，随访12个月后环孢素A组[口服环孢素A 5 mg/(kg·d)，分2次口服，同时口服甲泼尼龙0.4 mg/(kg·d)，3个月后减量维持,环孢素A维持剂量1～2mg/(kg·d)，甲泼尼龙维持剂量4～8 mg/d，6个月无效者停药]有42.9%的患者复发。临床应用环孢素A治疗IMN时应重视其不良反应，特别是肝肾毒性。Kalliakmani等[15]对32例IMN患者进行长达24个月环孢素A联合激素治疗，并在24个月后对其中肾功能良好的18例患者进行了重复活检，结果显示，尽管没有检测到环孢素A肾毒性的典型征象，但是随着时间的推移，肾脏组织损伤逐渐严重。

1.3.2激素联合他克莫司 他克莫司起初多应用于肾移植后的抗排异反应，近年来不少学者报道了其在IMN中的疗效。Chen等[16]对73例IMN患者进行了多中心随机对照试验，试验组为他克莫司联合甲泼尼龙(n=39),对照组为环磷酰胺联合甲泼尼龙(n=34)，他克莫司起始剂量为0.1 mg/(kg·d)，6个月内维持血药浓度在5～10 μg/L，然后在随后的3个月内逐渐减量至2～5 μg/L，结果显示，6个月后试验组患者的缓解率显著高于对照组(试验组缓解率为85%，对照组缓解率为65%)，试验组患者蛋白尿减少更为显著，12个月后两组缓解率大致相同，试验组患者出现糖尿病、感染、高血压等不良反应的概率更高，结果表明，他克莫司联合激素治疗IMN的短期疗效可能优于环磷酰胺联合激素，可作为IMN的替代疗法。李艳萍[17]报道IMN患者48例，将其随机分为治疗组24例，对照组24例，治疗组采用他克莫司治疗方案[起始剂量0.1 mg/(kg·d),每日3次，维持血药浓度5～10 g/L,连续治疗6个月]，对照组采用环磷酰胺治疗方案(剂量为750 mg/m2体表面积，每月约1 g，连续治疗6个月，症状完全缓解或部分缓解者可以延长治疗3个月，但总剂量≤9 g)，两组患者均常规应用泼尼松30～60 mg/d口服，结果显示，治疗组总有效率为75.0%，对照组总有效率为37.5%，治疗组有效率显著优于对照组，差异有统计学意义。张婕等[18]对他克莫司治疗IMN的Meta分析结果显示，他克莫司治疗组与对照组相比，治疗的完全缓解率(2.1695%)及总缓解率(1.5995%)均有统计学意义，而在安全性方面差异无统计学意义，经对症处理后主要不良反应均可恢复。他克莫司作为治疗IMN中的一种新型免疫抑制剂具有良好的前景。

1.4霉酚酸酯 霉酚酸酯是一种新型免疫抑制剂，通过其活性代谢产物霉酚酸选择性抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖、抗体形成等发挥免疫抑制作用。Kobayashi等[19]报道了1例58岁男性IMN患者使用1500 mg/d霉酚酸酯单药治疗，18个月后患者蛋白尿排出量由6.0 g/d降至0.5 g/d，血清白蛋白由21 g/L升至正常水平。王小琴等[20]对霉酚酸酯治疗IMN的荟萃分析结果显示，霉酚酸酯治疗IMN的临床完全缓解、部分缓解率与对照组相当(P>0.05)，而总缓解率显著低于对照组(P<0.05)。霉酚酸酯与其他免疫抑制剂的不良反应，如感染、胃肠道症状和贫血等差异无统计学意义，霉酚酸酯可以降低白细胞减少症的发生率。霉酚酸酯不适合作为治疗IMN的首选药物，KDIGO指南亦不建议霉酚酸酯单药用于IMN初始治疗。

1.5雷公藤多苷 雷公藤多苷是从雷公藤根提取精制而成的免疫抑制剂，起初多用于治疗风湿性疾病，近年来被运用于治疗肾脏疾病。动物实验证明，雷公藤多苷能够高效、非选择性抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞，对体液免疫抑制作用较显著。姜聪娇等[21]对13例近3个月未接受免疫抑制治疗的IMN患者使用雷公藤多苷联合泼尼松治疗方案[雷公藤多苷起初剂量2 mg/(kg·d),4个半月后剂量减半，维持治疗12个月；泼尼松起初剂量为30 mg/d，8周后逐渐减量至10 mg/d，维持治疗12个月]，治疗12个月后，患者症状完全缓解4例，部分缓解6例，总有效率83.3%。孙铁忠等[22]对雷公藤多苷与环磷酰胺分别联合小剂量激素治疗IMN的疗效及复发率进行了回顾性分析，结果表明，两者缓解率无显著差异，雷公藤多苷联合小剂量激素组患者症状的缓解早于环磷酰胺联合小剂量激素组，但短期复发率高于环磷酰胺联合小剂量激素组。姜聪娇等[20]和孙铁忠等[21]表明，雷公藤多苷用于治疗IMN起效快、疗效较好，但它对肝脏、生殖系统等的不良反应大且难缓解，这就需要研究人员进一步长期观察寻找雷公藤多苷的最适剂量。

2 非免疫抑制剂治疗

2.1利妥昔单抗 利妥昔单抗是一种抗B淋巴细胞表面抗原CD20的单克隆抗体，近年来被用于治疗IMN。动物实验结果表明，肾小球上皮细胞下典型免疫复合物是由B细胞介导反应产生的，而这些免疫复合物导致肾小球滤过屏障受损，进而形成蛋白尿。Remuzzi等[23]首次报道对8例经6个月血管紧张素转化酶抑制剂治疗无显著缓解的IMN患者单独使用利妥昔单抗(每4周静脉注射1次，每次375 mg/m2,持续20周)，试验结束时2例患者的症状完全缓解，3例患者的症状部分缓解，3例患者无效，所有患者蛋白尿平均值在试验开始前为8.6 g/d，在试验结束时降为3.7 g/d。Michel等[24]报道了一项利妥昔单抗治疗28例IMN患者的临床及血清学回顾性研究，经过6个月的治疗，2例患者症状得到完全缓解，12例患者症状得到部分缓解，14例患者症状无显著改善，总缓解率为50%；12个月时除去失访的5例患者，剩余23例中有6例患者症状完全缓解，13例患者症状部分缓解，4例患者症状未缓解，总缓解率82.6%。利妥昔单抗在治疗IMN方面具有较好的前景，但仍需大规模、高质量的临床试验研究。

2.2补体抑制剂 大量研究证明，IMN的发病机制是抗原抗体复合物形成激活补体系统，形成的攻膜复合物(C5b-9)继而激活足细胞，足细胞通过其产生自由基、各种蛋白酶、环氧化酶等作用引起肾脏的病理改变[25-26]。人源型抗C5单克隆抗体作为抗C5抗体，能够抑制补体复合物形成。有人曾对200例IMN患者用不同剂量人源型抗C5单克隆抗体治疗与对照组进行对比，结果并未显示出人源型抗C5单克隆抗体在改善肾功能、减少蛋白尿方面有何优势[27]。这一结果可能与人源型抗C5单克隆抗体剂量偏低有关，大剂量人源型抗C5单克隆抗体能否显效有待进一步验证。

2.3对症治疗 ①低蛋白饮食：低蛋白饮食可以降低蛋白尿，从而减轻尿蛋白对肾实质的损伤作用；②控制血压和降低蛋白尿：常选择血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类药物，将血压控制在收缩压<125 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，舒张压<75 mm Hg；Ruggenenti[28]等通过试验证明，血管紧张素转换酶抑制剂可以通过改善肾小球通透膜的机械屏障起到降低蛋白尿的作用；③积极降血脂：IMN患者多伴有高血脂，易发动脉粥样硬化等疾病，常使用羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂控制血脂；④抗凝：IMN患者容易发生静脉血栓，一旦有此迹象要积极抗凝治疗。

3 治疗方案的选择

2011年颁布的KDIGO临床实践指南推荐表现为肾病综合征(1C)*、且具备以下条件之一的患者，才考虑使用皮质激素和免疫抑制剂：①至少经过6个月的抗高血压及降蛋白尿治疗，但尿蛋白仍持续>4 g/d或维持在高于基线水平50%以上，且无下降趋势(1B)*；②存在肾病综合征相关严重、致残或者威胁生命的临床症状(1C)*；③自诊断起6～12个月内血清肌酐升高≥30%，但肾小球滤过率为0.025～0.030 L/(min·1.73 m2),且上述改变非肾病综合征并发症所致(2C)*。对于经6个月对症治疗无好转的患者的初始治疗方案：推荐隔月交替口服或静脉滴注激素联合口服烷化剂治疗6个月(1B)*；与苯丁酸氮芥相比，建议治疗首选环磷酰胺(2B)*；推荐初始方案后进行至少6个月的持续治疗(除非肾功能恶化)，再对患者缓解情况进行评估(1C)*；不推荐激素单药(1B)*、不建议单用霉酚酸酯(2C)*、利妥昔单抗(2D)*、促肾上腺皮质激素(2C)*作为初始治疗方案。对上述方案不能耐受或有治疗禁忌证的患者，推荐使用环孢素A或他克莫司至少6个月(1C)*；若CNI类药物治疗6个月未获得缓解，建议终止其治疗(2C)*；获得完全缓解或部分缓解后，建议在4～8周内逐渐降低CNI类药物剂量至初始剂量的50%，维持治疗至少12个月(2C)*。

初始治疗抵抗或复发性膜性肾病患者治疗方案选择：烷化剂初始治疗抵抗者使用CNI类药物(2C)*；CNI类药物初始治疗抵抗者使用烷化剂类药物(2C)*；复发性肾病蛋白尿患者使用激素联合免疫抑制剂(如烷化剂、CNI类药物等)治疗(2D)*；如果初始治疗使用激素-烷化剂(6个月方案)，建议复发时该方案仅重复使用1次(2B)*[*：以上括号中，数字表示推荐等级，1：推荐；2：建议。字母表示循证依据等级,A:高质量；B：中等质量；C:低质量；D：极低质量]。

4 小 结

IMN现有的治疗方案以激素联合免疫抑制剂为主，但在应用前应先权衡利弊，充分考虑不良反应，倾向于先给予6个月的对症治疗，对无效者再应用激素联合免疫抑制剂治疗。近年来CNI、补体抑制剂等一些新药被作为初始治疗无效的替代治疗陆续应用于临床治疗，但是仍未达成共识。2011年颁布的KDIGO临床实践指南对于IMN的治疗给出了系统性意见，但由于该指南多是基于西方循证医学结果拟定的，未必适用于我国IMN患者，来自我国肾脏病学者的更多、更高质量的大样本循证医学证据备受期待。

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