索拉非尼联合用药治疗肝细胞癌的临床进展

卢宇璇(综述)，郭青龙(审校)

(1.中国药科大学药学院生理学教研室,南京 210009； 2.上海药明康德新药开发有限公司，上海 200131)

原发性肝癌是常见的恶性肿瘤，其中90%是肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)，是全球第三大致死性癌症[1]。目前手术切除HCC是首选的最有效的治疗方法，然而由于起病隐袭、缺乏典型的临床症状和体征，大部分HCC患者在确诊时已达到中晚期，不能手术切除，药物治疗不失为提高生活质量的重要方法。同时，手术治疗后存在着易复发的缺点，也需要依赖药物进行辅助治疗[2]。

HCC的发病机制与多种基因的突变、细胞信号转导通路和新生血管增生异常等密切相关。分子靶向治疗可以特异性地针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子，阻断肿瘤细胞的信号转导，或是通过阻止肿瘤血管生成来发挥抗肿瘤作用。近年来,分子靶向药物治疗HCC已逐渐引起重视，正在成为新的研究热点。但是到目前为止，仅有索拉非尼(sorafenib)通过美国食品药品管理局批准作为HCC的治疗药物上市。

1 索拉非尼单独用药效果有限

索拉非尼是一种口服的、多靶点小分子激酶抑制剂,其抗肿瘤机制主要是通过靶向作用于Raf激酶，从而阻断Raf/MEK/ERK信号转导通路，抑制肿瘤细胞增殖[3]。另一方面，索拉非尼可以阻断肿瘤新生血管形成，同时起到了抗肿瘤细胞增殖和抗血管生成的双重作用。2007年美国临床肿瘤学会年会上，著名的SHARP研究公布了一项多中心双盲安慰剂对照治疗晚期HCC的Ⅲ期临床研究结果[4]。结果显示,索拉非尼组和对照组患者中位总生存时间(median overall survival time,mOS)分别为10.7个月和7.9个月；索拉非尼组的中位肿瘤进展时间(meidan time to tumor progress,mTTP)较对照组延长,分别为5.5个月和2.8个月,表明索拉非尼可有效延长晚期HCC患者的生存期和疾病进展时间。索拉非尼是第一个可以延长晚期HCC患者生存期的药物，同时被确立为晚期HCC一线标准治疗用药。

尽管索拉非尼可以提高肝癌晚期患者的生存质量，给患者带来了希望，但也带来了一些特殊的不良反应，如手足综合征、腹泻等[5]，大部分不良反应存在剂量依赖性，因而限制了索拉非尼高剂量的应用。同时，部分学者认为索拉非尼仅延长2.8个月的生存期，症状进展时间没有改善，疗效一般。因此，近年来有关索拉非尼联合化疗或其他不同机制的生物靶向制剂治疗HCC的疗效、剂量、应用、顺序、不良反应的研究越来越多。

2 联合用药

2.1索拉非尼联合阿霉素 阿霉素具有较强的抗肿瘤作用，作为一种周期非特异性抗癌化疗药物[6]，对各期细胞均有作用。其作用机制在于可直接作用于DNA，插入DNA的双螺旋链，影响DNA的结构和功能，可抑制DNA以及DNA依赖性RNA的合成。2010年，Abou-Alfa等[7]报道了一项随机、双盲的Ⅱ期临床试验来评估索拉非尼联合阿霉素治疗HCC的安全性及有效性，入组的96例既往未接受化疗的HCC晚期患者被随机分配到阿霉素联合索拉非尼与阿霉素联合安慰剂组，给药方案为阿霉素60 mg/m2静脉滴注,每21 d重复给药；索拉非尼400 mg或者安慰剂口服，每日2次，21 d为1周期，结果：索拉非尼加阿霉素组对比安慰剂加阿霉素组，mTTP为6.4个月和2.8个月，mOS为13.7个月和6.5个月。索拉非尼加阿霉素组的62%患者肿瘤缩小，而这一比例在安慰剂加阿霉素组为29%。总体而言，索拉非尼与阿霉素的联合用药相比于阿霉素单药治疗效果显著提高。然而，由于缺少索拉非尼单药治疗对照组，索拉非尼与阿霉素的协同作用仍需进一步研究。

2.2索拉非尼联合奥曲肽 血管生成是HCC最典型的特征之一，但是其他一些生长因子以及生长因子受体，如表皮生长因子和胰岛素样生长因子也与肝癌形成相关。奥曲肽为人工合成的八肽环状化合物，具有与生长抑素类似的作用，会抑制生长激素表皮生长因子、胰岛素样生长因子1的释放，抑制血管生成及细胞增殖[8]。2010年，Prete等[9]报道了一项关于索拉非尼联合长效奥曲肽的安全性和有效性的Ⅱ期临床研究，共纳入HCC晚期患者50例，给药方案为：索拉非尼第1～28日400 mg口服，每日2次，之后停药一周；开始索拉非尼治疗后10 d起，给予长效奥曲肽40 mg，每28 d 1次，结果：患者有5例(10%)部分缓解，33例(66%)病情稳定，整体疾病控制率(disease control rate,DCR)为76%，mTTP为7个月，mOS达到12个月。总体而言，这种联合治疗的疗效较好，安全性高，且不良反应较轻，患者易于耐受。

2.3索拉非尼联合5-氟尿嘧啶 5-氟尿嘧啶是临床上较为常用的抗肿瘤药物之一[10]，当其进入体内转化为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸后，通过阻断胸腺嘧啶核苷酸合成酶的活性，干扰脱氧尿苷酸转变为脱氧胸苷酸，抑制了DNA的合成，从而激活细胞凋亡，达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。在近年一项Ⅱ期临床研究中，给予39例患者索拉非尼联合5-氟尿嘧啶的治疗，结果mOS和mTTP分别为13.7个月和8个月，有1例患者部分缓解，46.2%的患者病情稳定；其3/4度不良反应主要有：手足综合征(20.5%)、腹泻(5.1%)、谷草转氨酶升高(10.3%)、谷丙转氨酶升高(7.7%)，与索拉非尼单药治疗相比略有增加。结果显示,索拉非尼联合5-氟尿嘧啶能显著提高疗效，延长患者生存时间，不良反应可以控制[11]。

2.4索拉非尼联合丝裂霉素C 丝裂霉素C是一种广谱抗肿瘤抗生素[12]，其作用机制是使互补的DNA双键之间形成交联，抑制DNA而不直接影响RNA的蛋白质合成，从而抑制肿瘤细胞分裂，是一种细胞周期非特异性药物。Gianluca等[13]报道了一项索拉非尼联合丝裂霉素C的临床Ⅱ期研究，总共22例患者入组，DCR达77%，提示丝裂霉素C与索拉非尼联合用于临床可显著提高患者的生存质量。

2.5索拉非尼联合卡培他滨与奥沙利铂 卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性的口服细胞毒制剂[14]，作为抗肿瘤药5-氟尿嘧啶的前体药物，其口服后在到达肿瘤组织后转化为5-氟尿嘧啶而发挥细胞毒作用，它对肿瘤具有高度选择性和特异性，抗肿瘤作用增强，而毒性作用大大减少。奥沙利铂的药理学特性与其他铂类药物相似,也以DNA作为靶作用部位,铂原子与DNA链形成交联,从而阻断其复制和转录[15]。Yau等[16]进行了一项索拉非尼联合卡培他滨与奥沙利铂联合治疗的Ⅱ期临床试验研究，主要目的是评价该方案治疗晚期HCC的有效性和耐受性。参与的51例患者接受的给药方案：索拉非尼400 mg口服，每日2次，第1～14日；奥沙利铂85 mg/m2静脉滴注，第1日；卡培他滨1700 mg/m2分两次口服,第1～7日，14 d为1周期。试验选取mTTP为主要终点指标,次要终点是反应率、mOS及耐受性，结果显示患者反应率为14%，另有61%患者病情稳定。mTTP为7.1个月，mOS为10.2个月，手足综合征(73%)、腹泻(69%)和中性粒细胞减少症(63%)是最常见的不良反应。采用此种治疗方案临床效果良好，患者耐受性好，值得进一步研究。

2.6索拉非尼联合优福定节律化疗 尿嘧啶替加氟是替加氟和尿嘧啶的复合制剂(替加氟/尿嘧啶为4∶1)，替加氟是5-氟尿嘧啶的前药，在肝脏内会被代谢成5-氟尿嘧啶。尿嘧啶的作用是抑制了5-氟尿嘧啶的体内降解，维持了肝脏和血液中5-氟尿嘧啶的浓度[17]。尿嘧啶替加氟的节律化疗是指低剂量、高频率的给药，这种模式下可选择性抑制和杀伤血管内皮细胞。基于尿嘧啶替加氟可提高血管生成抑制剂的抗癌作用，一项Ⅱ期临床试验评估了其与索拉非尼联合应用的效果：总共入组53例患者，给予索拉非尼400 mg口服，每日2次；尿嘧啶替加氟125 mg/m2口服，每日2次，结果mOS为7.4个月，mTTP为3.9个月，患者部分缓解4例(8%)，病情稳定26例(49%)；主要的3/4度不良反应有：疲乏(15%)、肝功能异常(13%)、血清脂肪酶升高(10%)、手足综合征(9%)和出血(8%)[18]。此种联合治疗安全、不良反应小、不易耐药，为以肿瘤血管生成为靶点的化疗展示了良好的前景。

2.7索拉非尼联合顺铂与吉西他滨 吉西他滨是一种阿糖胞苷类似物，属细胞周期特异性代谢类药物，具有抗瘤谱广、作用机制独特、毒性反应低等特点[19]。顺铂的主要作用机制是对DNA复制、RNA转录的抑制，激发细胞循环的停止和凋亡过程[20]。有人采用此种联合给药方法进行研究，共有17例患者入组，在第一轮可以评估药效的11例患者中，完全缓解1例，部分缓解3例，病情稳定3例，DCR达到63%；在15例评估安全性的患者中，主要的3/4度不良反应有：手足综合征(13例)、腹泻(13例)、黏膜炎(6例)、血小板减少症(6例)[21]。数据初步证实，索拉非尼与顺铂和吉西他滨的联合用药治疗晚期HCC有明显疗效。

3 小结与展望

除去第2.4节与2.7节缺少相关数据，上述其他的5种联合治疗方法的结果中，4种(80%)联合治疗的mOS>10个月，4种(80%)联合治疗的mTTP>6个月。整体而言，基于索拉非尼联合治疗HCC的Ⅱ期临床数据可以看出，在mOS、mTTP以及DCR上相比，索拉非尼单药治疗有显著提高，与其他药物的联合应用引起的不良反应频率和索拉非尼单药治疗类似。

然而,这些临床试验存在样本量小、病例不可控等缺点，同时在试验设计上也并没有加入索拉非尼单药治疗作为对照组，因而相比较索拉非尼的单药治疗数据并不直观。为了提高临床研究的质量和便于相互比较，在临床试验设计上应该参考美国肝病研究协会的指南[22]，选择合适的目标人群，确定统一的首要研究终点、设立索拉非尼单药治疗为对照，这样才可能确保临床研究的质量，更好地指导临床实践。

综上所述，索拉非尼联合其他药物治疗HCC具有较好的应用前景,但目前仍处于探索阶段，且各种联合方案存在样本例数较少、缺乏统一评估标准、各研究难以横向比较等缺点，尚需进一步探索。

[1] Ferlay J,Shin HR,Bray F,etal.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008:GLOBOCAN 2008[J].Int J Cancer,2010,127(12):2893-2917.

[2] Schwartz M,Roayaie S,Konstadoulakis M.Strategies for the management of hepatocellular carcinoma[J].Nat Clin Pract Oncol,2007,4(7):424-432.

[3] Llovet JM,Ricci S,Mazzaferro V,etal.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J].N Engl J Med,2008,359(4):378-390.

[4] Llovet JM,Bruix J.Molecular targeted therapies in hepatocellular carcinoma[J].Hepatology,2008,48(4):1312-1327.

[5] Strumberg D,Clark JW,Awada A,etal.Safety,pharmacokinetics,and preliminary antitumor activity of sorafenib:a review of four phase I trials in patients with advanced refractory solid tumors[J].Oncologist,2007,12(4):426-437.

[6] 刘一,边原,叶云.阿霉素抗肿瘤作用的研究进展[J].泸州医学院学报,2008,31(1):101-103.

[7] Abou-Alfa GK,Johnson P,Knox JJ,etal.Doxorubicin plus sorafenib vs doxorubicin alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma:a randomized trial[J].JAMA,2010,304(19):2154-2160.

[8] 蒋伯刚,臧家兰,孙贵富.奥曲肽治疗晚期原发性肝癌的临床观察[J].现代肿瘤医学,2009,17(5):884-885.

[9] Prete SD,Montella L,Caraglia M,etal.Sorafenib plus octreotide is an effective and safe treatment in advanced hepatocellular carcinoma:multicenter phase Ⅱ So.LAR.study[J].Cancer Chemother Pharmacol,2010,66(5):837-844.

[10] 刘永辉,李公春,崔娇娇.5-氟尿嘧啶类抗肿瘤药物的研究进展[J].河北化工,2008,31(9):9-11,14.

[11] Petrini I,Lencioni M,Ricasoli M,etal.Phase Ⅱ trial of sorafenib in combination with 5-fluorouracil infusion in advanced hepatocellular carcinoma[J].Cancer Chemother Pharmacol,2012,69(3):773-780.

[12] 顾觉奋,王兆东.丝裂霉素C的新剂型研究进展[J].今日药学,2009,19(9):3-6.

[13] Gianluca D,Maria L,Gaetana G,etal.Prospective phase Ⅱ study of combination sorafenib plus mitomycin-c in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma[J/OL].Ann Oncol,2009,20(Suppl 8):63[2013-09-10].http://annonc.oxfordjournals.org/content/20/suppl_8/viii57.full.pdf+html

[14] 安富荣,戈升荣,祝德秋.卡培他滨的药理特性及临床应用进展[J].中国新药与临床杂志,2002,21(8):503-507.

[15] 秦叔逵,曹梦苒,钱军，等.奥沙利铂为主的FOLFOX方案治疗晚期原发性肝癌[J].临床肿瘤学杂志,2005,10(1):58-60.

[16] Yau T,Chan P,Cheung,etal.Phase Ⅱ trial of sorafenib with capecitabine and oxaliplatin (SECOX) in patients with locally advanced or metastatic hepatocellular carcinoma[J/OL].EJCSuppl,2009,7(3):20-21[2013-09-10].http://download.journals.elsevierhealth.com/pdfs/journals/1359-6349/PIIS135963490972 0828.pdf

[17] 陈德义,黄贤俊,陈雨.表柔比星、顺铂与优福定联合治疗晚期胃癌[J].肿瘤学杂志,2003,9(1):28-30.

[18] Hsu CH,Shen YC,Lin ZZ,etal.Phase Ⅱ study of combining sorafenib with metronomic tegafur/uracil for advanced hepatocellular carcinoma[J].J Hepatol,2010,53(1):126-131.

[19] 郭冬梅,李冲.吉西他滨临床应用进展[J].中国中医药现代远程教育,2011,09(13):154-156.

[20] 陈鸿利,吾麦尔江·艾麦提,高峻峰，等.顺铂类抗肿瘤药物研究进展[J].承德医学院学报,2005,22(2):150-153.

[21] Giuliana F,Addeo R,Febbraio A,etal.Sorafenib plus cisplatin and gemcitabine in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma:a phase Ⅱ study by the gruppo oncologico Dell′italia Meridonale(PROT.GOIM 2705)[J/OL].Cancer Treat Rev,2010,36(Suppl 3):S96.[2013-09-10].http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S030573721070030X

[22] Llovet JM,Di Bisceglie AM,Bruix J,etal.Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma[J].J Natl Cancer Inst,2008,100(10):698-711.