环加氧酶2抑制剂联合化疗增强肺癌免疫及其机制

季晓磊(综述)，张 卿(审校)

(内蒙古医科大学附属医院呼吸内科，呼和浩特 010059)

肺癌是我国目前发病率较高的癌症，是导致人类死亡的主要肿瘤之一[1]。尽管常规化疗取得了较大的进步，但是化疗药物单纯多次使用会加剧免疫抑制等严重不良反应，化疗药物在杀伤大量癌细胞的同时，也杀伤了大量的正常细胞，使得机体的免疫力下降，多疗程、大剂量化疗还会严重损伤患者的机体，加重肿瘤的免疫逃逸[2]。环加氧酶(cyclo-oxygenase,COX)2的过度表达与肿瘤的发生、发展密切相关，化疗药物联合选择性COX-2抑制剂可降低单纯化疗药物所引起的不良反应，通过调节机体的细胞因子来增加肿瘤的免疫。本文对化疗药物联合COX-2抑制剂通过调节机体内白细胞介素 (interleukin，IL)10、IL-12、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)α、干扰素γ水平可能增强肺癌免疫方向予以综述。

1 COX-2在肺癌中的表达及与肺癌的免疫

COX是一种与前列腺素活性有关的酶，属膜结合蛋白，是催化花生四烯酸合成前列腺素的限速酶，前列腺素又在肿瘤生长及其组织血管渗透中发挥很重要的生物学作用。COX有COX-1和COX-2两种同工酶。COX-1为结构型，为管家基因编码，与正常细胞合成前列腺素有关；COX-2为诱生型，存在于肺癌及癌前病变中，能促进该细胞增殖，延缓癌细胞的凋亡。COX-2在肿瘤组织中高表达，从而促进合成大量前列腺素，导致肿瘤细胞增殖。

已有研究表明，COX-2在人体多种肿瘤中有广泛表达，多数正常组织中则检测不到[3-4]。COX-2可提高肿瘤的免疫耐受，降低宿主抗恶性肿瘤免疫监视。COX-2的过表达导致前列腺素合成增加，并出现IL-10水平上调，IL-12水平下调，通过下调细胞介导的免疫反应和促进肿瘤血管的生成而发挥致癌作用。通过抑制COX-2，可调节细胞因子水平来发挥增强肺癌的免疫。

2 COX-2与IL-10、IL-12、TNF-α、干扰素γ

IL-10通过自分泌或旁分泌方式促进肿瘤生长，并抑制细胞凋亡。IL-10能抑制CD4+T细胞合成。前列腺素E2可增强人外周血淋巴细胞IL-10的转录和合成，抑制宿主免疫[5]。非小细胞肺癌患者血清IL-10水平显著高于对照组，经正规治疗以后，用药组血清IL-10水平下降[6]。IL-10作为负调节因子，是一种由T辅助细胞(T helper，Th)2和癌细胞分泌的酸性蛋白，具有多向生物活性，特别具有抑制抗肿瘤免疫功能。由于肿瘤局部存在IL-10增多的现象，而IL-10又具有抑制淋巴细胞趋化等作用，抑制IL-12、干扰素γ的分泌，使肿瘤局部缺乏IL-12、干扰素γ等细胞因子[7-8]。有学者发现，IL-10呈剂量依赖性抑制IL-12诱导的血单核细胞的非人类主要组织相容性复合体限制性杀伤活性，也能抑制IL-12产生的干扰素γ，说明IL-10抑制IL-12介导的抗肿瘤作用[9]。

IL-12有较强的抗肿瘤效应，是免疫系统行使抗病毒、抗肿瘤的核心调控因子。IL-12是一种由单核巨噬细胞等产生的异二聚体细胞因子。IL-12能促进T细胞和自然杀伤细胞的增殖，促进特异性细胞毒T淋巴细胞的应答能力，启动Th0向Th1的极化。正常人体内，细胞因子IL-10可以抑制细胞免疫，IL-12在细胞抗肿瘤免疫中发挥重要作用，两者的平衡在机体抗肿瘤中发挥作用。

COX-2的代谢产物前列腺素E2是IL-10的诱导剂，可上调IL-10水平，下调IL-12水平。IL-10由肿瘤细胞及其基质环境中细胞(包括淋巴细胞和巨噬细胞)产生，是机体抗肿瘤免疫的有力抑制剂；而IL-12是细胞介导的抗肿瘤免疫的细胞因子，由肿瘤细胞产生的COX-2被证明能增加IL-10并减少IL-12的水平，其结果导致免疫应答降低[10]。

抗肿瘤免疫方面还可以通过分泌干扰素γ、TNF-α而间接杀伤肿瘤细胞。干扰素γ主要由CD4+T细胞释放，通过激活单核巨噬细胞、自然杀伤细胞，增强CD8+细胞毒T淋巴细胞的杀伤功能。干扰素γ涉及多种抗肿瘤机制，包括干扰素γ与TNF-α相关的细胞毒作用，诱导细胞慢性增殖，诱导一氧化氮产生，抑制血管生成等。干扰素γ可上调多种细胞人类主要组织相容性复合体Ⅰ、Ⅱ分子表达，上调血管内皮细胞黏附分子1的表达，还可以抑制肿瘤增殖，诱导杀伤细胞，协同IL-2增强淋巴因子激活的杀伤细胞活性，上调瘤细胞上的人类主要组织相容性复合体Ⅰ类分子表达，增强杀伤细胞的敏感性。

TNF-α在体内外均能杀死某些瘤细胞或抑制其增殖，激活免疫细胞攻击肿瘤，同时增强T细胞增殖能力，促进干扰素γ等因子产生，从而干扰肿瘤血液供应。

已有研究表明，在肺癌细胞中，来源于肿瘤组织的COX-2过度表达可产生具有抑制免疫力的网络，通过释放集落刺激因子激活单核巨噬细胞，从而合成前列腺素E2，同时前列腺素E2抑制具有免疫调节功能的淋巴因子(干扰素γ)产生，从而抑制T细胞、B细胞增殖，同时COX-2的催化产物前列腺素E2还能抑制自然杀伤细胞的功能和TNF-α的产生[11-12]。

3 COX-2抑制剂与化疗药物及其联合应用

当前化疗仍在肺癌治疗领域中占有主导地位，而目前临床使用的化疗药物对肿瘤细胞和正常细胞尚缺乏理想的选择作用，药物在杀伤肿瘤细胞的同时对某些正常组织细胞也有一定程度的损害，毒性反应成为化疗时使用剂量受到限制的关键因素，同时也影响了患者的生存质量。化疗过程中肿瘤细胞对药物存在不敏感现象，如处于非增殖的G0期细胞一般对多数抗肿瘤药不敏感。而且，大多数化疗药物有骨髓抑制等严重毒性反应。

COX-2抑制剂不仅对增殖细胞而且对非增殖期细胞均有较强的抑制作用[13-14]。COX-2抑制剂可抑制其催化产物前列腺素E2的产生，进而促进TNF-α的产生而抑制有免疫抑制功能的IL-10产生，从而提升免疫监视功能，使细胞杀伤能力增加[15]。COX-2的代谢产物前列腺素E2是IL-10的诱导剂，可上调IL-10水平、下调IL-12水平，选择性COX-2抑制剂能通过抑制前列腺素合成，下调IL-10水平和上调IL-12水平，促进干扰素γ及TNF-α产生而恢复和维持这种免疫平衡，抑制肿瘤生长，发挥增强免疫的机制[16]。

肿瘤潜在的转移能力间接的是因为COX-2对机体的抗肿瘤免疫的抑制，其中主要是对IL-10、IL-12的调节，所以抑制前列腺素合成，就有可能阻断肿瘤的发生。

特异性COX-2抑制剂具有协同化疗药物通过调节细胞因子，增强对肺癌细胞免疫，进而对癌细胞生长的抑制，从而增强化疗药物疗效，还可以减轻化疗药物的毒性，克服化疗药物的耐药性，同时COX-2抑制剂通过细胞因子作用还可增强对化疗的敏感性。

4 展 望

2008年美国风湿病学院明确指出，选择性COX抑制剂在胃肠道不良反应方面优于非选择性COX抑制剂[17]。在癌症治疗中，COX-2抑制剂不能不加区别的应用，应基于患者肿瘤的COX-2的一般状况，不同的应用。化疗作为一种肺癌治疗手段，单纯多次使用可能出现免疫抑制等严重不良反应。需要进一步研究COX-2抑制剂及化疗药物联合应用时的剂量和不良反应，明确作用机制并对肿瘤的预防及治疗效果进行临床验证，才能提供切实可行的肺癌治疗方案[18]。化疗联合选择性COX-2抑制剂通过调节细胞因子水平来增强对肺癌免疫是目前治疗肺癌的发展趋势，如何提高疗效，减少对正常组织的免疫抑制等毒性反应并又能增强肺癌免疫，是目前急需研究的方向[19]。

[1] Bach PB.Smoking as a factor in causing lung cancer[J].JAMA,2009,301(5):539-541.

[2] 魏海明,田志刚,孙汭,等.以“预存免疫”为基础的IL-12抗肺癌免疫化疗技术[J].中国科技成果,2010，11(3):18-19.

[3] 张菁华.COX-2在16例肺癌中的表达及其临床意义[J].吉林医学,2011,32(27):5659-5660.

[4] 薛群.COX-2在非小细胞肺癌中的表达和临床意义[J].南通大学学报：医学版，2006,26(1):16-17.

[5] Bartosh TJ,Ylostalo JH,Bazhanov N,etal.Dynamic compaction of human mesenchymal stem/precursor cells Into spheres self-activates caspase-dependent IL1 signaling to enhance secretion of modulators of inflammation and Immunity (PGE2,TSG6 and STC1)[J].Stem Cells,2013,31(11):2443-2456.

[6] Wang YC,Sung WW,Wu TC,etal.Interleukin-10 haplotype may predict survival and relapse in resected non-small cell lung cancer[J].PLoS One,2012,7(7):e39525.

[7] 刘振玉,方向明,路作新,等.肺癌组织IL-10、IL-2、IFN-γ水平及其意义[J].中国癌症杂志,2000,10(4):375.

[8] Moore RA,Derry S,McQuay HJ.Cyclo-oxygenase-2 selective inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory drugs:balancing gastrointestinal and cardiovascular risk[J].BMC Musculoskelet Disord,2007,8:73.

[9] Pai K,Yanagawa H,Takauchi E,etal.Differential effect of interleukin 10 on interleulkin 12-and interleukin 2-mediated killer induction from blood mononuclear cells[J].Oncol Res,1998,10(6):295-300.

[10] 张卿,胡成平,杨红忠,等.COX-2在非小细胞肺癌中的表达及其预后意义[J].中国肺癌杂志,2004,7(2):118-120.

[11] Vitoriano-Souza J,Moreira Nd,Menezes-Souza D,etal.Dogs immunized with LBSap vaccine displayed high levels of IL-12 and IL-10 cytokines and CCL4,CCL5 and CXCL8 chemokines in the dermis[J].Mol Immunol,2013,56(4):540-548.

[12] 许淼,李博,王杨.环氧化酶-2及其抑制剂与乳腺癌的关系[J].吉林医药,2005,26(4):404-406.

[13] 张平.环氧化酶-2抑制药的药理作用进展[J].药物流行病学杂志,2010,19(2):107-110.

[14] 王继贵.环氧化酶-2与肿瘤发生关系的研究进展[J].实验与检验医学,2011,29(5):459-462.

[15] Stolina M,Sharma S,Lin Y,etal.Specific inhibition of cyclooxygenase 2 restores antitumor reactivity by altering the balance of IL-10 and IL-12 synthesis[J].J Immunol,2000,164(1):361-370.

[16] Setia S,Sanyal SN.Downregulation of NF-κB and PCNA in the regulatory pathways of apoptosis by cyclooxygenase-2 inhibitors in experimental lung cancer[J].Mol Cell Biochem,2012,369(1/2):75-86.

[17] American College of Rh eumatology Ad Hoc Group on Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs.Recommendations for use of selective and nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs:an American College of Rheumatology white paper[J].Arthritis Rheum,2008,59(8):1058-1073.

[18] Dreicer R,Stadler WM,Ahmann FR,etal.MVA-MUC1-IL2 vaccine immunotherapy(TG4010)improves PSA doubling time in patients with prostate cancer with biochenical failure[J].Invest New Drugs,2009,27(4):379-386.

[19] 梁娜,张树友,王辉,等.COX-2抑制剂联合放疗对人乳腺癌裸鼠移植瘤作用的研究[J].山东医药,2011,51(12):33-34.