2013年脑血管病领域研究热点回顾

肖向建，吕佩源

述 评

2013年脑血管病领域研究热点回顾

肖向建，吕佩源

脑血管病；新进展：研究

2013年，在脑血管病研究领域取得了一系列的进展，包括在脑卒中危险因素、脑卒中的血压管理、抗凝治疗、动脉血管内治疗、抗血小板凝聚等方面公布了一些新的临床试验结果，有了更新的证据，进一步完善了脑血管病的诊治方法。同时美国AHA/ASA也更新了缺血性脑卒中早期管理指南，为临床实践工作提供了依据。现将2013年脑血管病研究领域的重要成果回顾总结如下。

1 脑卒中危险因素

找寻脑卒中的可干预危险因素并进行针对性治疗是脑卒中治疗的关键，2013年，有多项研究结果相继发表。脑卒中地域和种族差异研究(REGARDS)是美国一项历时数年，旨在通过对不同地域、不同种族的脑卒中人群普查，研究脑卒中的危险因素，关于饮食结构对脑卒中风险的影响[1]，结果显示以植物为主的饮食习惯能有效降低脑卒中风险，美国南方居民的特征性饮食(油炸食品、动物内脏、火腿和土豆比例较高，乳制品、鸡蛋、加盐食品及含糖饮料较多)可增加39%的脑卒中风险。黑人与白人脑卒中风险差异有63%可以用饮食差异来解释。关于睡眠与脑卒中，结果显示，对于无睡眠呼吸暂停且体质量指数正常的人群，睡眠减少是脑卒中的风险，每天小于6h的睡眠能显著增加脑卒中风险[2]。与传统观点比较，睡眠减少首次被明确为脑卒中的危险因素，相信随着更多危险因素的发现和控制，对预防脑卒中的发生更有裨益。

2 血压与脑卒中

调控血压是脑卒中二级预防的关键，但究竟什么样的目标值能更显著地减少脑卒中再发？一项发表在英国《柳叶刀》(TheLancet)杂志上的皮质下小脑卒中的二级预防试验(SPS3)[3]给了我们答案。该试验共入组3020例,均为MR确诊的症状性腔隙性脑梗死患者,分为高目标血压组(收缩压130～149 mm Hg)和低目标血压组(收缩压<130mm Hg)。结果显示，2组患者在总脑卒中(缺血性和出血性)的发生率、致残性或致死性脑卒中发生率的比较中均无显著差异。但是低目标血压组颅内出血的发生率显著下降(P=0.03)，该研究提示目标收缩压<130mm Hg的强化降压治疗更有可能使患者受益。该研究的受试对象中位年龄63岁，因此该结果还纠正了临床医生的一些错误观点(即老年人保持相对高一些的血压有益)，认为不分年龄大小，强化降压治疗均是理想的选择。

脑出血后是否应强化降压至140mm Hg以下,目前尚有争论。急性脑出血的强化降压治疗研究(INTERACT2)[4]旨在探索在脑出血早期快速血压下降是否对血肿的吸收和患者临床预后带来有益的效果。该研究纳入140家中心，2839例6 h内发生自发性脑出血且收缩压升高的患者，随机分配入2个不同的血压目标组，一组为强化降压组(1h内将收缩压降低至140mm Hg)，另一组患者按照AHA/ASA指南推荐的血压目标值进行降压(收缩压<180mm Hg)。主要终点事件为死亡和90d时生活依赖(即mRS评分为3～6分)。结果显示强化治疗组患者主要终点事件发生率较低，但未达显著性差异(P>0.05)；而对mRS的分层分析显示,强化降压能显著改善患者预后(P=0.04)。提示对于脑出血患者，强化降压治疗不产生显著意义的死亡和严重致残,反而能改善患者功能预后。该结果对“脑出血急性期不急于降压”的传统观念进行了挑战，是否会影响将来的指南，我们将拭目以待。

3 抗凝治疗与脑卒中

房颤是脑栓塞最重要的危险因素，华法林一直是房颤后预防脑栓塞的一线用药。而近年来新型口服抗凝剂(如Xa因子抑制剂等)一直是国内外研究的热点，其预防脑栓塞的疗效和安全性是否优于华法林尚无结论。ENGAGE AF-TIMI 48研究[5]选取了中～高危的房颤患者21105例，随机分为高剂量依度沙班组、低剂量依度沙班组、华法林组。主要终点事件是脑卒中和系统性栓塞。结果显示：华法林组每年终点事件发生率为1.5%，高剂量依度沙班组为1.18%，低剂量依度沙班组为1.61%，差异无显著意义(P>0.05)，而华法林组出血发生率则明显高于依度沙班组，分别为3.43%、2.74%和2.71%。该研究表明，在预防脑卒中的发生上，华法林并不优于依度沙班，其致出血的不良反应却远高于依度沙班。故该研究为房颤的抗凝治疗提供了新的药物选择，动摇了华法林的垄断地位，相信不久的将来依度沙班会在临床中得到更多的应用。

4 动脉血管内治疗与脑卒中

脑卒中的动脉血管内治疗一直是近年来的研究热点，2013年《新英格兰医学杂志》(TheNewEnglandJournalofMedicine)相继发表了3篇关于动脉血管内治疗急性缺血性脑卒中的多中心临床对照试验结果[6～8]，其内容涉及动脉血管内治疗联合静脉溶栓、影像学指导下的血管内介入治疗、与单纯静脉溶栓相比等多个方面。

脑梗死的超早期动脉血管内治疗相对静脉溶栓有更好的血管再通率，但是否有更好的临床效果尚无确切数据。SYNTHESIS EXPANSION研究[6]旨在直接比较缺血性脑卒中急性期动脉血管内治疗和静脉tPA溶栓治疗的疗效和预后。随机纳入发病4.5 h内的362例急性缺血性脑卒中患者，随机分为静脉内tPA溶栓治疗组和动脉血管内治疗组(动脉tPA溶栓、机械性碎栓或取栓、两者结合)，每组181例。主要终点是3个月患者无残疾生存率(mRS评分0～1分)。结果显示，分别有30.4%的动脉血管内治疗患者和34.8%的静脉溶栓患者在3个月时无残疾生存(P=0.16)，7 d内颅内出血发生率均为6%，2组之间差异无统计学意义(P>0.05)。该研究结果证实，在急性缺血性脑卒中患者，动脉血管内治疗并不优于静脉tPA溶栓治疗。

静脉溶栓后再联合动脉血管内治疗是否收益更多？脑卒中的介入治疗-III研究[7]是比较标准静脉溶栓联合血管内介入治疗与标准静脉注射tPA溶栓疗效和安全性的一项临床研究。该研究将发病3h接受静脉tPA溶栓的患者以2∶1的比例随机分为联合治疗(继续给予动脉血管内治疗，包括动脉内溶栓或取栓)和标准治疗组(单纯静脉溶栓)，2种干预措施主要终点是90d mRS评分≤2。结果显示，在入组656例患者(434例联合治疗，222例标准治疗)后，研究提前结束，原因是结果无显著差异，联合治疗组mRS评分≤2者为40.8%，而标准治疗组是38.7%。进一步以NIHSS评分8～19和>20进行亚组间统计分析，仍无显著差异。该研究结果表明，当静脉溶栓治疗无效时，再进行动脉血管内治疗亦无更多获益。

静脉溶栓对存在有半暗带患者溶栓效果更佳，那对于动脉血管内治疗的患者来说，半暗带是否会指导患者治疗并影响预后呢？脑卒中后机械取栓和再通试验(MR RESCUE)研究[8]，即基于此问题设计的，其主要目的在于证实机械取栓治疗对存在半暗带组织的脑梗死患者治疗效果是否比无半暗带组织者的预后更好。研究入选了发病8h内的前循环、大血管梗死患者118例，分为机械取栓治疗组(64例，34例有半暗带，30例无半暗带)和标准治疗组(54例，34例有半暗带，20例无半暗带)。结果显示，2种治疗方式在病死率、颅内出血发生率以及mRS评分上差异均无统计学意义(P>0.05)，与有无半暗带存在之间没有显著的相互作用。提示影像学上半暗带的存在并不能指导动脉血管内治疗获益，也不能显示取栓治疗优于标准治疗。

以上3项研究中应用的机械取栓装置大部分是老一代的装置(Merci 和 Penumbra)，如在 MRRESCUE 试验中，血管的复通率只有67%，而新一代取栓装置(如Solitaire FR 和 Trevo)血管复通率均>80%。因此尽管此前的3项研究结果均不利于动脉血管内治疗，但我们有理由相信，随着新装置在临床的应用，会有更多的临床研究，这其中可能会出现新的有益证据。

5 抗血小板聚集与脑卒中

以往的MATCH试验[9]研究表明，长期(18个月)阿司匹林、氯吡格雷双重抗血小板治疗在预防复发性脑卒中不优于单一药物治疗，且出血风险增高。但在脑卒中急性期短时间使用双抗是否会收益尚无研究证据。氯吡格雷用于急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效(CHANCE)研究[10]，即是研究短期内使用双抗与单纯阿司匹林疗效及安全性的对比。该研究是由中国人设计并完成的一项临床试验，动员了114家医院，取得5 170例有效数据，研究对象是发病24 h内的TIA或轻微缺血性脑卒中患者，随机分为联合治疗组(氯吡格雷75 mg 90d+阿司匹林75 mg 21d，氯吡格雷首剂300mg)和阿司匹林组(阿司匹林75 mg 90d)。终点事件为90d时的脑卒中发生率。结果显示联合治疗组90d时脑卒中复发率8.2%，而阿司匹林组为11.7%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05),而2组颅内出血发生率均为0.3%，差异无统计学意义(P>0.05)。提示在TIA或小脑卒中早期，短时间双抗治疗能明显降低脑卒中再发，效果优于单纯阿司匹林，且不增加颅内出血。该研究对临床是否能使用双重抗血小板治疗和怎样使用都给予了明确的答案，为临床应用双抗治疗提供了有利的依据。

6 《指南》的更新

美国AHA/ASA在2013年3月的《卒中》(stroke)杂志上发表了最新的 《急性缺血性脑卒中早期管理指南》[11]。相对于2009 年《指南》，2013年的《指南》主要在脑卒中医疗体制、急性期静脉溶栓适应证和流程、动脉血管内治疗等方面做了新的推荐或修改。

6.1 脑卒中的体制管理 新指南在原有的初级脑卒中中心和高级脑卒中中心基础上，增加了具有救治急性脑卒中能力的医院(ASRHs)这一级别，并强调通过远程医疗网络， 可以与初级或高级脑卒中中心紧密联系，对可疑急性缺血性脑卒中患者的头CT或MR扫描实行远程会诊，以决定是否进行溶栓治疗。由于脑卒中的溶栓时间窗仅有数小时，因此即使在西方发达国家，仍有 80%～90% 的脑梗死患者在该时间窗内得不到溶栓治疗。通过这种远程脑卒中系统的建立，将极大地节省时间，有助于社区医院提高静脉 rtPA 的使用率(II级推荐， B级证据，新推荐)。

6.2 静脉溶栓 新《指南》仍然推荐急性缺血性脑卒中静脉溶栓的时间窗为3h(I级推荐， A 级证据)，但是可以有选择地延长至 4.5 h(I级推荐，B级证据)，只是排除标准更严格，在满足3h内溶栓标准外，还需排除以下患者:(1)年龄> 80岁;(2)NIHSS > 25 分;(3)口服抗凝药物，不论 INR值多少;(4)有影像证据表明脑缺血损伤超过大脑中动脉供血区域的1/3;(5)既往脑卒中史和糖尿病史。虽然发病4.5 h内的溶栓禁忌证控制非常苛刻，但是相信溶栓时间窗延长1.5 h，会有更多的患者有机会使用rtPA，有更多的受益。新《指南》首次对静脉溶栓的院内流程给出了证据级别最高的推荐，即静脉 rtPA 溶栓治疗的疗效有时间依赖性，患者入院至用药时间需在 60min之内(I级推荐， A 级证据，新推荐)。急诊评估需行简单的血液、凝血和生化检查，但在溶栓治疗前惟一需要完成的实验室检查只是血糖测定(I级推荐，B级证据)，其他检查如心电图、心肌酶可与静脉溶栓同步进行。

6.3 动脉血管内治疗 基于2012年公布的2个大型临床试验(SWIFT[12]和TREVO2[13])结果，新指南认为新一代支架取栓器(如Solitaire FR 和 Trevo)总体上要优于以往的取栓装置(如 Merci)(I级推荐，A 级证据)。但目前尚无这些取栓装置与药物治疗在临床疗效上的对比研究，是否比传统药物获益更多，尚需进一步评价。而对于急性期颅内血管成形和/或支架术，新《指南》认为疗效尚不明确，仅可用于临床试验(IIb推荐,C级证据，新推荐)。

1 Judd SE,Gutiérrez OM,Newby PK,et al. Dietary patterns are associated with incident stroke and contribute to excess risk of stroke in black Americans[J].Stroke,2013,44(12):3305-3311.

2 Ruiter Petrov ME,Letter AJ,Howard VJ,et al. Self-reported sleep duration in relation to incident stroke symptoms: nuances by body mass and race from the REGARDS study[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis,2014，23(2)：23-32.

3 SPS3Study Group,Benavente OR,Coffey CS,et al. Blood-pressure targets in patients with recent lacunar stroke: the SPS3randomised trial[J].Lancet,2013，382(9891):507-515.

4 Anderson CS,Heeley E,Huang Y,et al. Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage[J]. N Engl J Med,2013，368(25):2355-2365.

5 Giugliano RP,Ruff CT,Braunwald E,et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]. N Engl J Med,2013，369(22):2093-2104.

6 Ciccone A,Valvassori L,Nichelatti M,et al. Endovascular treatment for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med,2013，368(10):904-913.

7 Broderick JP,Palesch YY,Demchuk AM,et al.Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke[J]. N Engl J Med,2013，368(10):893-903.

8 Kidwell CS,Jahan R,Gornbein J,et al. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke[J]. N Engl J Med,2013，368(10):914-923.

9 Diener HC,Bogousslavsky J,Brass LM,et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet,2004,364(9431):331-337.

10 Wang Y,Wang Y,Zhao X,et al.Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med,2013，369(1):11-19.

11 Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association[J].Stroke,2013,44(3):870-947.

12 Saver JL,Jahan R,Levy EI,et al.Solitaire flow restoration device versus the Merci Retriever in patients with acute ischaemic stroke (SWIFT): a randomised, parallel-group, non-inferiority trial[J].Lancet,2012,380(9849):1241-1249.

13 Nogueira RG,Lutsep HL,Gupta R,et al.Trevo versus Merci retrievers for thrombectomy revascularisation of large vessel occlusions in acute ischaemic stroke (TREVO2): a randomised trial[J].Lancet,2012,380(9849):1231-1240.

050051 石家庄，河北省人民医院神经内科

吕佩源，E-mail:peiyuanlu@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.03.001

2014-01-20)