国家“重大新药创制”科技重大专项重点关注靶点分析解读——β-分泌酶

杨臻峥，邢爱敏，康银花，范鸣，郑晓南

（中国药科大学《药学进展》编辑部，江苏 南京 210009）

·热点透视·
HOTSPOTS PERSPECTIVE

国家“重大新药创制”科技重大专项重点关注靶点分析解读
——β-分泌酶

杨臻峥，邢爱敏，康银花，范鸣，郑晓南*

（中国药科大学《药学进展》编辑部，江苏 南京 210009）

编者按：国家“十三五”重大新药创制科技重大专项2015年度课题将重点针对严重危害我国人民健康的恶性肿瘤等10类（种）重大疾病，开展具有重要临床价值的创新药物研究。与以往重大新药申报指导方案不同的是，此次方案指明了重大专项治疗领域中的靶点研发方向，例如提到化学药领域的重点关注靶点——神经精神系统疾病相关靶点（如BACE、AMPA等）、代谢系统疾病相关靶点（如PCSK9等）、肿瘤靶向及免疫治疗相关靶点（如WNT、PI3K-Akt-mTOR、c-Met、PD1、PD/L1、CTLA4、miRNA等）、肺动脉高压及慢性阻塞性肺病相关靶点（如sGC等）。

《药学进展》与汤森路透公司自2014年第4期开始，在“热点透视”栏目中对此次重大专项申报提及的热门靶点进行数据层面的分析和解读，包括其机制、研发管线、进展、适应证、研发公司、交易、专利、文献等，以期为业界人士提供参考。文章信息来源之一汤森路透Integrity数据库是全球最知名的药物研发信息平台之一。本期刊载阿尔茨海默病治疗药物靶点——β-分泌酶。

阿尔茨海默病是一种可导致记忆减退、认知功能障碍等症状的神经退行性疾病。研究显示，阿尔茨海默病与β-淀粉样蛋白的过量产生和聚集密切相关，而β-分泌酶是催化β-淀粉样蛋白产生的关键酶，抑制β-分泌酶可减少β-淀粉样蛋白在脑中的蓄积，从而延缓阿尔茨海默病的病情发展。近年来，β-分泌酶抑制剂作为一种理想的阿尔茨海默病治疗策略，受到了越来越多的关注。结合汤森路透数据库资源——Thomson Reuters Integrity和Cortellis for Competitive Intelligence，对β-分泌酶的机制、相关药物研究进展、适应证、研发机构、交易、专利、文献等情报进行数据层面的分析。

β-分泌酶；阿尔茨海默病；国家“重大新药创制”科技重大专项

阿尔茨海默病是一种以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为主要特征的神经退行性疾病，其严重威胁着人类健康。研究表明，β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病的发病机制中发挥着重要作用。2015年度国家“重大新药创制”科技重大专项申报通知中提到了一种与阿尔茨海默病相关的重要靶点——β-分泌酶（β-secretase，亦称BACE）。BACE已被证实是β-淀粉样蛋白产生过程中起决定作用的两个酶之一（另一种关键酶为γ-分泌酶），也是研发阿尔茨海默病治疗药物的理想靶点。以下结合汤森路透的数据库资源——Thomson Reuters Integrity和Cortellis for Competitive Intelligence，对BACE的机制、相关药物研发进展、适应证、研发机构、交易、专利、文献和重点药物等信息进行数据分析，旨在为这一靶点及其相关药物的深度研发提供参考。本报告中，Thomson Reuters Integrity数据收集时间截止至2014年4月21日。

1 总述以β-分泌酶为靶点的药物

随着人们对BACE的广泛关注，以其为靶点而展开的药物研发也日渐兴起。据汤森路透Integrity数据库统计，截至2014年4月21日，以BACE为靶点的活性化合物数量为2 308个，其均为抑制剂（BACE inhibitor）。

2 机制描述

大量研究证实，β-淀粉样蛋白的过量产生、聚集可造成大脑皮层、海马区广泛神经元的功能损伤和死亡，最终导致记忆和认知功能障碍。β-淀粉样蛋白来源于跨膜淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP），目前已知BACE和γ-分泌酶参与β-淀粉样蛋白的生成。人们对BACE进行深入研究后发现，其本质为一种跨膜天冬氨酸蛋白酶，可催化切割APP，产生β-淀粉样蛋白-40和β-淀粉样蛋白-42。图1展示了BACE在阿尔茨海默病相关信号通路中的作用。值得一提的是，γ-分泌酶除了参与β-淀粉样蛋白生成以外，还控制了一条对胚胎发生、造血、神经干细胞分化起关键作用的Notch信号通路，因此γ-分泌酶抑制剂有可能干扰这条信号通路，引发严重不良反应；相对而言，BACE则是一种较为理想的药物靶点。

图1 BACE在阿尔茨海默病相关信号通路中的作用Figure 1 The role of BACE in Alzheimer disease related signaling pathway

3 相关药物研究进展

前述与BACE相关的2 308个化合物中，终止研发的药物共4种，处于研发初期生物活性测试阶段的共2 118种，占了绝大多数；处于临床前研究阶段的共171种，进展到临床或已上市的药物共12种，其中，处于Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅱ/Ⅲ期、Ⅲ期临床研究的药物分别为5、1、2、1种，已上市药物仅2种（见图2）。从另一个角度分析，2 296种药物处于“无研发进展”（no development reported，NDR，即药物在过去18个月中没有研发进展信息）状态，处于“活跃”（under active development，UAD，即药物在过去18个月中有研发信息更新）状态的药物仅有12种。在这12种UAD药物中，处于临床前研究阶段的共4种，处于Ⅰ期临床研究阶段的共4种，处于Ⅱ/Ⅲ期研究阶段的共2种，处于Ⅲ期研究阶段及已上市的药物均为1种。表1列出了这12种UAD药物的详细信息。

图2 BACE相关药物的研究进展Figure 2 Research progress in BACE related drugs

表1 处于活跃状态的BACE相关药物的信息Table 1 Information of BACE related drugs under active development

续表1

4 适应证分析

目前，BACE相关药物的适应证主要为阿尔茨海默病。 如图3所示，以阿尔茨海默病为适应证的药物种类高达2 230种，而BACE相关药物用于其他适应证的研究相对而言就少了许多，例如2型糖尿病（145种药物）、唐氏综合征（78种药物）、认知障碍（46种药物）、轻度认知功能损害（MCI，34种药物）、青光眼（28种药物）等。

图3 以BACE为靶点的药物的适应证Figure 3 Analysis of indications of drugs targeting BACE

如前所述，所有BACE相关药物中，大部分处于临床以前的活性测试阶段，只有极少数（10种）进入临床阶段。对进入临床阶段的这10种药物进行分析后可知（见图4），以阿尔茨海默病为适应证的在研药物品种数最多（9种药物），其次分别为癌症（4种药物）、帕金森病（2种药物）和丙型肝炎（HCV，2种药物）等。

图4 已进入临床研究阶段的BACE相关药物的适应证分析Figure 4 Analysis of indications for BACE related drugs in clinical stage

5 药物原研机构分析

对BACE相关药物的研发机构进行分析后可发现，研发此类药物的机构大多为制药公司。如图5所示，排在前列的公司有辉瑞（Pfizer，342种药物）、默克（Merck，326种药物）、百利高（Perrigo，241种药物）、阿斯利康（AstraZeneca，193种药物）和罗氏（Roche，129种药物）等——显然，这一靶点在业内已受到广泛重视，行业巨头在此领域均有战略布局。若对处于UAD状态的BACE相关药物进行分析，则能发现，最活跃的研发机构是美国国立癌症研究所（NCI），其正在致力于研究3个处于UAD状态的BACE相关药物，其他一些公司及研究机构，例如丹麦奥胡斯大学、安进、Archer制药公司、安斯泰来制药公司、Astex制药公司、阿斯利康、Biogen Idec、德国柏林Charite大学医院、CoMentis 公司、帝斯曼（DSM）营养产品公司、美国退伍军人事务部（VA）、卫材等，每家单位都参与了1种处于UAD状态的BACE相关药物的研发。

图5 研发BACE相关药物的公司与研究单位分析Figure 5 Analysis of companies and research institutes developing BACE related drugs

6 交易分析

根据Thomson Reuters Cortellis不完全统计，与以BACE为靶点的药物相关的交易合作总共进行了28次。如图6所示，药物-开发及商业合作授权（共15次交易）占据了主导地位，其他交易类型还有：药物-早期研究及开发（5次交易）、药物-开发合约服务（4次交易）、药物-投资（3次交易）和技术-其他专有技术（1次交易）。

图6 靶向BACE药物的相关合作交易类型分析Figure 6 Analysis of deals for BACE related drugs

7 专利分析

以BACE为靶点的药物中，Integrity数据库共检索到961个专利。专利持有数位居前列的机构见图7。阿斯利康是此类专利持有数量最多的机构（41个），其次分别为Elan（38个）、默克（38个）、辉瑞（33个）、诺华（27个）等。从相关专利所在国家和地区角度分析，排名前五的国家分别为美国（323个）、中国（157个）、日本（137个）、瑞士（61个）和英国（61个）（见图8）。从专利类型分析，目前申请的专利大部分为化合物专利（drug substances，共335个）；其次为使用方法（methods of use，共242个）、天然产物（natural products，共159个）、剂型和组成（dosage forms and compositions，共132个）、联合用药（combination products，共98个）等（见图9）。

图7 以BACE为靶点的药物的相关专利研发机构分布Figure 7 Distribution of research organization of patents for BACE related drugs

图8 以BACE为靶点的药物的相关专利地区分布Figure 8 Regional distribution of patents for BACE related drugs

图9 以BACE为靶点的药物的相关专利类型分析Figure 9 Analysis of patent types for BACE related drugs

8 相关文献分析

关于BACE相关药物的研究可追溯到20世纪90年代，2000年以前，每年与以BACE为靶点的药物相关的文献报道仅为数十篇，随着研究的不断深入，相关文献数量逐年增长，2007年时达到了顶峰（553篇）。然而，2008— 2011年的文献量明显低于2007年，且呈略微下降的趋势。不过，从2012年起，BACE相关药物的报道又多了起来，2013年的文献报道数量已达到552篇（见图10）。

图10 以BACE为靶点的药物的相关文献分析Figure 10 Analysis of references for BACE related drugs

9 重点药物预期分析

如前所述，以BACE为靶点的药物大部分面向阿尔茨海默病，其中有许多药物均为大公司重点开发的产品。根据Thomson Reuters Cortellis数据库的市场预测信息，由默克开发的MK-8931（1）就是一个预期前景较好的以BACE为靶点的药物。一项在健康受试者中进行的研究表明，口服MK-8931可显著降低脑脊液中β-淀粉样蛋白浓度，且该药耐受性良好，常见不良反应为轻至中度短暂头痛、鼻塞和头晕，未见严重不良事件或停药的情况。有关本品的Ⅲ期临床研究正在进行中。金融分析师对MK-8931的前景持较为乐观的态度，预计其将在上市后迅速成长为一个重磅级产品，2019年预期销售额高达2亿美元（见图11）。

图11 MK-8931的市场销售预期Figure 11 Expectation for the market sales of MK-8931

以上就BACE的作用机制、相关药物研发进展、适应证、研发机构、交易、专利、文献、重点药物预期分析等方面进行数据层面的分析，希望能为业界工作者提供一些帮助。

致谢：本文撰写过程中得到汤森路透生命科学事业部胡大龙总监、李寅博士、李敬芝经理在资料与信息方面的协作与支持，在此表示衷心感谢！

Analysis of Important Targets in National Key Subjects of Drug Innovation——β-Secretase

YANG Zhenzheng, XING Aimin, KANG Yinhua, FAN Ming, ZHENG Xiaonan
(Editorial Offce of Progress in Pharmaceutical Sciences, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Alzheimer disease is a neurodegenerative disease which could cause a gradual loss of memory and cognitive dysfunction. Alzheimer disease has been found to be closely related to over-production and aggregation of β-amyloid, the generation of which is catalyzed by β-secretase (BACE). Inhibition of BACE may reduce β-amyloid burden in the brain and thereby slow the progression of Alzheimer disease. As an ideal therapeutic strategy against Alzheimer disease, the BACE inhibitors have been paid more and more attention recently. The intelligence of BACE, including mechanism, research progress of related drugs, indications, originators, deals, patents and references, have been analyzed by Thomson Reuters Integrity and Cortellis for Competitive Intelligence in this paper.

β-secretase; Alzheimer disease; National Key Subjects of Drug Innovation

R971

A

1001-5094（2014）07-0552-09

*通讯作者: 郑晓南, 编审;

研究方向: 医药信息资源管理，文献计量学研究;

Tel: 025-83271568; E-mail: xiaonanzheng@163.com