儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速患者的平板运动试验特点分析

杨靖 张萍 吴寸草 高英 李学斌 李鼎 王龙 郭继鸿

.临床研究.

儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速患者的平板运动试验特点分析

杨靖 张萍 吴寸草 高英 李学斌 李鼎 王龙 郭继鸿

目的 研究儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（CPVT)患者的平板运动试验特点。方法 回顾性分析2006年9月至2014年3月在北京大学人民医院心内科临床诊断为CPVT的15例患者（其中男性9例，60.0%)的平板运动心电图资料。结果 （1)服用药物前，15例患者行平板运动试验均诱发出室性心律失常，阈值心率为（122.3±26.1)次/min，其中9例（60.0%)记录到特征性双向性室性心动过速，6例（40.0%)记录到双向性室性心动过速和多形性室性心动过速；（2)同时，8例患者（53.3%)记录到运动后的房性心律失常，且房性期前收缩阈值心率明显低于室性期前收缩［（91.5±26.3)次/min比（115.2±18.5)次/min，P=0.003］；（3)15例患者在良好的监测下，平板运动试验安全性可靠。结论 平板运动试验可安全有效诱发室性心律失常，对于CPVT的诊断有重要价值。

儿茶酚胺类； 心动过速，室性； 运动试验； 特征； 诊断

儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT)是一种较少见的严重的原发性遗传性心律失常，临床上以交感神经兴奋诱发的双向性室性心动过速（bidirectional ventricular tachycardia，bVT)、多形性室性心动过速（polymorphic ventricular tachycardia，pVT)，引起晕厥和猝死为特征，多发生于无器质性心脏病的儿童或青少年，诊断较困难，易误诊为癫痫、长QT综合征等疾病。分子遗传学研究发现，CPVT与细胞内钙处理蛋白——2型兰尼碱受体（RyR2)或储钙蛋白（Casq2)基因突变、导致Ca2+从肌浆网异常释放有关。其中，平板运动试验在CPVT患者的诊断中有重要作用，多可诱发出特征性bVT/pVT，而国内针对CPVT患者平板运动试验的特点报道较少，我们将针对国人CPVT患者的平板运动试验特点进行详述。

1 对象和方法

1.1 研究对象

回顾性分析2006年9月至2014年3月在北京大学人民医院心脏中心临床诊断为CPVT的15例患者。本研究经北京大学人民医院伦理委员会批准。

入选标准为:（1)依据2013年由美国心律学会（HRS)/欧洲心律学会（EHRA)/亚太心律学会（APHRS)制定的原发性遗传性心律失常诊疗共识，符合以下4种情况之一可诊断为CPVT:①年龄＜40岁，心脏结构和静息心电图无异常，不能用其他原因解释的由运动或儿茶酚胺诱发的bVT/pVT或多形性室性期前收缩；②携带致病性基因突变的患者（先证者或家系成员)；③CPVT先证者的家系成员在排除器质性心脏疾病、运动后诱发室性期前收缩或bVT/pVT；④年龄＞40岁，心脏结构和冠状动脉无异常，静息心电图正常，不能用其他原因解释的由运动或儿茶酚胺诱发的bVT/pVT或多形性室性期前收缩［1］。（2)患者临床资料完整。

bVT的定义:（1)同一导联出现两种形态的宽QRS波群（时限≥0.12 s)，其额面电轴呈左偏、右偏交替出现；（2)V1导联常呈右束支阻滞图形。而部分CPVT患者发生bVT时的QRS波群交替仅在部分导联表现显著，应结合多导联分析。在诊断时，排除电解质紊乱、药物等的影响。

pVT指QRS波群形态多样，电轴变化无规律。

1.2 方法

整理分析入选的15例CPVT患者的临床资料:包括病史采集、体格检查，超声心动图、平板运动试验、脑电图检查结果，血电解质、甲状腺功能检测，常见致病基因（RyR2、Casq2)的筛查结果。平板运动试验（Q4500，Quinton公司，美国)以标准Bruce方案进行次极量运动，其中运动试验终止的指征:（1)达到目标心率［（220-年龄)×85%］；（2)出现室性心动过速/非持续性室性心动过速（NSVT)持续时间突然增加或心室颤动；（3)出现体力不支或不能耐受情况。平板运动试验前需要患者或家属签署知情同意书，同时应做好充分的抢救准备，需要提前开通静脉通道、备好抢救药物及心脏除颤器，临床医生、心电图医生同时在场，严密监测患者生命体征。

平板运动试验的评价指标:（1)阈值心率:在平板运动试验过程中最早出现室性期前收缩时的窦性心率；（2)其他心率指标:基础窦性心率、出现频发室性期前收缩平均心率、出现bVT平均心率、最快心率；（3)运动负荷指标:最大运动负荷（METS)；（4)室性心律失常严重性评价指标:最严重心律失常评分。其中，最严重心律失常评分采用运动过程中出现的最严重室性心律失常进行评分，1分=无室性心律失常或单发室性期前收缩；2分=室性期前收缩二联律和（或)＞10次/min的频发室性期前收缩；3分=成对室性期前收缩；4分=非持续性室性心动过速；5分=持续性室性心动过速和（或)心室颤动［2］。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 临床特点

15例临床诊断CPVT的患者中，男性9例（60.0%)，除3例患者（例9、10、11)无晕厥史外，余12例首发症状为晕厥，首次发作晕厥年龄为（10.5±4.0)岁，其中11例由运动或情绪激动而诱发，1例（例1)无明显诱因。晕厥持续时间为数十秒至数分钟，有1例患者（例4)心肺复苏后恢复意识，余11例均可自行恢复意识。15例患者确诊平均年龄（20.4±15.4)岁，其中1例（例5)曾被误诊为癫痫服用丙戊酸钠。此15例患者来自不同的家族，其中4例（例6、7、8、15)有晕厥家族史，1例（例10)有猝死家族史，1例（例3)的一级亲属确诊为癫痫（失神发作)。1例（例9)患者因手部X线检查证实骨质改变、指距（173 cm)＞身高（171 cm)、阳性家族史诊断为马凡综合征，另14例体格检查、超声心动图、血电解质、甲状腺功能、脑电图均未见异常。

2.2 平板运动试验检查结果

15例CPVT患者典型表现为:随着心率增加室性心律失常恶化，阈值心率为（122.3±26.1)次/ min，15例患者均诱发特征性bVT/pVT；其中8例（53.3%)患者出现运动诱发的房性心律失常，房性心律失常出现心率低于室性心律失常阈值心率。

2.2.1 室性心律失常 在药物治疗前，15例患者均诱发出特征性室性心律失常，其中9例（60.0%)记录到bVT，6例（40.0%)记录到bVT和pVT（表1)。

表1 15例CPVT患者的临床资料

诱发室性心律失常的窦性心率阈值为（122.3± 26.1)次/min，室早联律间期为（370.8±77.3)ms，此时7例患者运动至Bruce 1级，7例为Bruce 2级，另1例为Bruce 3级。随着心率增快由偶发单形性室性期前收缩变为室性期前收缩二联律或双向性室性期前收缩，此时平均心率为（124.7±27.7)次/min，心率继续增快，出现非持续性室性心动过速（bVT/pVT)的平均心率为（141.0±31.3)次/min（图1)。15例CPVT患者平板运动试验评价指标值见表2。

2.2.2 房性心律失常 在平板运动试验过程中，8例（53.3%)患者在出现室性心律失常的同时存在房性心律失常，其中以单发的房性期前收缩常见（6例，75%)，1例患者记录到运动诱发的房性期前收缩和房性心动过速，1例仅表现为房性心动过速。其中7例出现房性期前收缩的患者窦性心率阈值为（91.5±26.3)次/min，随着运动心率增快至（115.2±18.5)次/min时出现室性期前收缩，出现房性心律失常和室性心律失常的阈值心率之间差异有统计学意义（P=0.003)。

2.2.3 安全性 15例CPVT患者在未服用药物情况下进行平板运动试验，在良好的监测下未发生引起血流动力学改变的恶性室性心律，安全性可靠。

3 讨论

CPVT是与肾上腺素敏感性增加相关的一种原发性恶性心律失常。目前认为CPVT的发生是由于RyR2通道异常开放，导致舒张期Ca2+外漏，细胞内Ca2+超载，引起细胞膜表面Na+-Ca2+交换泵（Na+-Ca2+exchanger，NCX)对钙离子清除作用增强，而NCX每排出1个钙离子（两个正电荷)到细胞外，会将3个钠离子（3个正电荷)摄入细胞内，这种不等价交换生成一个瞬时内向正电流（Iti)，Iti增加使复极离散度增大，诱发延迟后除极（DAD)，从而引发心律失常［3］。

CPVT患者临床多表现为儿童时期运动或精神刺激后的晕厥/心脏骤停，发病年龄越小预后越差。在本研究中，5例（33.3%)的CPVT患者有猝死、应激诱发的晕厥或抽搐的家族史，提示细心地收集家族史对于准确诊断CPVT非常重要。同时，有1例患者曾被误诊为癫痫，表明CPVT诊断的困难性，但是需要提及的是，在Johnson等［4］报道中，癫痫患者可以同时存在CPVT。

图1 患者（例3)心律失常随心率增快的变化情况

表2 15例CPVT患者的平板运动试验评价指标值

平板运动具有重要的诊断价值，有效性及安全性可靠。其中82%的欧洲心脏中心认为运动试验是诊断无症状CPVT最有价值的检查。在本研究中，15例CPVT患者均诱发出特征性bVT和（或) pVT，诱发阳性率为100%；且平板运动试验过程中未出现影响血流动力学的恶性室性心律失常，安全性可靠，同时国外van der Werf和Wilde［5］研究100例未服药治疗的CPVT患者，发现在良好的监测和控制下运动试验是安全的。关于特征性bVT、pVT的发生机制，近来Baher等［6］通过动物模型进行解释，示例不同位置（a，b，c)的希氏束-浦肯野系统（His-Purkinje system，HPS)发生DAD触发心律失常的阈值心率不同，当心率达到阈值低的右束支异位起搏点（a)时，发生左束支阻滞形态的室性心律失常，随着心率增快，达到阈值较高的左束支异位起搏点（b)后则出现右束支阻滞的图形，a、b异位起搏点常交替发放冲动，心电图则表现为QRS波主波方向相反的交替，形成bVT，即“Ping-Pang机制”；若心率达到第三个（c)或更多异位起搏点的阈值后，则形成pVT，当然有些CPVT患者也可没有QRS向量规律的变化，而首先表现为不规则的pVT。

同时，在平板运动试验过程中，可观察到房性心律失常的发生，且房性期前收缩出现的阈值心率低于室性期前收缩的阈值心率。这个现象在RyR2-R2474S+/-小鼠模型中也可看到:在进行心肌程序刺激的过程中，房性心律失常的出现阈值低于室性心律失常［7］。这可能与房性心律失常相对于室性心律失常多为非致命性、进化压力小有关，房性心律失常的发生是由于心房肌舒张期RyR2通道异常开放导致钙离子外漏引发DAD，从而触发房性心律失常。与长QT综合征和Brugada综合征不同，CPVT患者由运动诱发的非持续性室上性心动过速比较常见。由此可以看出，房性心律失常的出现对于诊断CPVT有一定的提示作用。

结论:CPVT是与儿茶酚胺敏感性增加相关的一种恶性心律失常。对于以晕厥或有家族猝死家族史为主诉就诊的患者，应在细心采集病史的基础上，行无创心电图检查，其中平板运动试验在CPVT患者的临床诊断中有重要的作用，诱发阳性率及安全性可靠。掌握CPVT患者的平板运动心电图特点对诊断有重要作用。

［1］Priori SG，Wilde AA，Horie M，et al.HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes:document endorsed by HRS，EHRA，and APHRS in May 2013 and by ACCF，AHA，PACES，and AEPC in June 2013［J］.Heart Rhythm，2013，10:1932-1963.

［2］Watanabe H，van der Werf C，Roses-Noguer F，et al.Effects of flecainide on exercise-induced ventricular arrhythmias and recurrences in genotype-negative patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia［J］.Heart Rhythm，2013，10:542-547.

［3］Leenhardt A，Denjoy I，Guicheney P.Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia［J］.Circ Arrhythm Electrophysiol，2012，5:1044-1052.

［4］Johnson JN，Tester DJ，Bass NE，et al.Cardiac channel molecular autopsy for sudden unexpected death in epilepsy［J］.J Child Neurol，2010，25:916-921.

［5］van der Werf C，Wilde WA.Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia:from bench to bedside［J］.Heart，2013，99:497-504.

［6］Baher AA，Uy M，Xie F，et al.Bidirectional ventricular tachycardia:ping pong in the His-Purkinje system［J］.Heart Rhythm，2011，8:599-605.

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Exercise-stress test characteristics of catecholam inergic polymorphic ventricular tachycardia

Yang Jing1，Zhang Ping2，Wu Cuncao1，Gao Ying3，Li Xuebin1，Li Ding1，Wang Long1，Guo Jihong1.
1 Department of Cardiology，Peking University People's Hospital，Beijing 100044，China；2 Department of Cardiology，Beijing Tsinghua Changgung Hospital；3 Department of Geriatric Medicine，the Central Hospital of China Aerospace Corporation

Objective To investigate the characteristics of exercise-stress test in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia（CPVT)patients.M ethods Exercise-stress test data of 15 CPVT patients（9 male，60.0%)，diagnosed in the Department of Cardiology，Peking University People's Hospital between September 2006 and March 2014，were reviewed and analyzed retrospectively.Resu lts （1) Without any medication，15 patients underwent exercise-stress test showing induction of ventricular tachycardia，and premature ventricular contractions threshold was（122.3±26.1)beats/min.The morphology of CPVT was bidirectional（9/15，60.0%)，polymorphic and bidirectional（6/15，40.0%)；（2)Meanwhile，atrial arrhythmia were recorded in 8 patients（8/15，53.3%)and premature atrial contractions（PACs)threshold was significantly lower than premature ventricular contractions（PVCs)［（91.5±26.3)bpm vs.（115.2±18.5)，P=0.003］；（3)Under well controlled conditions，exercisestress tests were performed safely.Conclusions Ventricular arrhythmias can be triggered by exercise-stress test effectively and safely in CPVT patients.Exercise-stress test has important value in diagnosing CPVT.

Catecholamines； Tachycardia，ventricular； Exercise Test； Characteristics；Diagnosis

Zhang Ping，Email:zhpdoc@126.com

2014-04-22)

（本文编辑:谭潇)

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.05.007

100044北京大学人民医院心内科（杨靖、吴寸草、李学斌、李鼎、王龙、郭继鸿)；北京清华长庚医院心内科（张萍)；北京大学航天临床医学院老年医学科（高英)

张萍，电子信箱:zhpdoc@126.com