恶性胶质瘤的中西医治疗进展

杨永明(综述)，荔志云(审校)

(兰州军区兰州总医院神经外科，兰州 730050)

胶质瘤是来源于胶质细胞的肿瘤，恶性胶质瘤是指高分级胶质瘤，包括多形性胶质母细胞瘤，恶性间变性星形细胞瘤，Ⅲ～Ⅳ级的星形细胞瘤，髓母细胞瘤等，其发病率高，术后易复发的一种疾病，在我国占颅内肿瘤的35.26%～60.96%[1]。生长特点为浸润性生长，与正常脑组织无明显界限，常成伪足样向脑组织浸润并破坏脑组织，临床上很难完全切除，但是仅行部分切除者预后很差，常采用以手术最大限度切除为主的综合治疗方式，但是尽管如此恶性胶质瘤患者的2年生存率仍不足10%[2]。目前治疗方法倾向于中西医结合综合治疗。

1 西医治疗

1.1手术治疗 理想的手术治疗是既能完整彻底地切除肿瘤又要保留脑的功能区，目前手术治疗方法包括以下各项技术。

1.1.1超声引导技术 超声检查技术可以解决术中脑组织移位的问题，操作简便，图像清晰，可实时检查，在神经外科手术中的实时定位作用非常重要，其在确定术中肿瘤位置、范围、邻近血管和组织的关系方面意义重大，从而提高了肿瘤全切率，减少了正常脑组织的损伤。但是超声也有局限性，其易受气体等影响，干扰超声的图像质量，从而影响对残余病灶的探查，同时还存在超声厚度伪差，对比性差的缺点，其断面影像与脑组织真实的解剖结构有一定的差别。随着更高级的超声显像设备的出现，以及四维超声技术的发展，会提高胶质瘤全切率。

1.1.2磁共振定位引导技术 在行脑肿瘤切除中运用磁共振显像技术，可对手术过程进行监护，清晰地显示肿瘤的部位及肿瘤与周边组织的解剖关系[3]，对肿瘤的切除有重要的指导作用，但是其设备昂贵，操作复杂，各种条件要求高，难以普及应用。

1.1.3荧光显色引导技术 5-氨基乙酰丙酸为恶性胶质瘤细胞代谢的标志物，可以用来辨别术中残留的肿瘤组织，5-氨基乙酰丙酸荧光在显示残留肿瘤方面非常敏感，其可以区分正常脑组织或者肿瘤组织[4]。其特异度和灵敏度分别为85%和76%，显著高于普通手术方法[5]。用5-氨基乙酰丙酸能够显著提高肿瘤的完整切除率，且肿瘤切除完整者可获得更长的生存期，2年生存率更长[6]。但是,由于光照射装置和手术室背景光线等因素的影响，可导致荧光引导失败。

目前只有将现有的定位技术恰当地结合起来才能在最大程度地切除肿瘤的同时又能保留脑的功能区，提高患者的生存率和生活质量，也为进一步的综合治疗打下良好的基础。

1.2放射治疗

1.2.1普通放射治疗 利用大剂量的放射线以病灶为中心进行大范围照射，达到杀死肿瘤细胞缩小瘤体的目的。其有一定的疗效，但是照射野过大不良反应较多，且对高级别的胶质瘤和复发的胶质瘤效果较差。

1.2.2立体定向外放疗 如伽马刀治疗、X刀治疗等，把放射线从不同方位定向准直照射病灶，在病灶中心形成大剂量聚焦效果的同时，减少对正常组织的损伤，从而使病变组织坏死，达到摧毁肿瘤组织的目的，但是定向放疗同样会产生颅内组织水肿等不良反应。

1.2.3放射粒子植入治疗 将放射性粒子植入肿瘤内部，或将其安置在瘤区，提高对肿瘤或者术后残留肿瘤细胞的放射剂量，达到提高放疗疗效，减少周围正常脑组织放射损害的目的[7]，但是内放疗有诱发放射性脑坏死和脑出血的风险。

1.2.4增敏放疗 该法利用增敏剂增加肿瘤组织对放射线的敏感性提高放射治疗疗效，Misonidazole、SR-2508等放射增敏剂可增强缺氧细胞对射线的敏感性，随着更先进的增敏剂的出现，会给予放疗增敏领域一个更广阔的发展空间。

1.3化疗

1.3.1传统的全身用药 如常规的甲基苄肼+长春新碱+环己亚硝脲化疗方案疗效欠佳，全身不良反应大，且肿瘤细胞容易对其耐药。替莫唑胺是用于脑胶质瘤治疗的一种口服烷化剂药物，对治疗恶性胶质瘤有较好的疗效[8]。研究显示，替莫唑胺在发挥细胞毒性作用的同时有放疗增敏性[9]，放疗+替莫唑胺治疗可增加患者的生存率，替莫唑胺配合外放疗和内放疗治疗多形性胶质母细胞瘤有较好的疗效[10]。

1.3.2局部缓释化疗 胶质瘤几乎都是原位复发，向颅外的远方转移更是罕见。因此，有效地控制局部复发可以提高治疗疗效，polymer(药物缓释聚合物)药物缓释系统是理想的局部缓慢给药方式，在治疗脑胶质瘤方面有明显的优越性[11]。但是，同样随着时间的延长肿瘤细胞也会对其耐药，导致治疗失败。

1.4免疫治疗 包括主动免疫治疗、被动免疫治疗和免疫调节治疗，主动免疫治疗包括肿瘤疫苗接种、小棒状杆菌、卡介苗、黏质沙雷菌等，被动免疫治疗包括单克隆抗体及免疫交联剂，免疫调节治疗包括免疫核糖核酸及左旋咪唑，肿瘤坏死因子α、干扰素β、干扰素γ、白细胞介素2、白细胞介素4、肿瘤坏死因子4等，都已应用于临床治疗，通过增强机体免疫来达到杀灭肿瘤细胞或控制肿瘤生长的目的。

最近过继细胞转移治疗战略受到关注，运用体外扩增肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞治疗胶质瘤，临床试验中有较高的肿瘤细胞杀伤率。有研究对淋巴因子激活的杀伤细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞与自体肿瘤细胞疫苗的过继细胞转移疗法的组合进行了尝试，证明这些在体外扩增的效应细胞能杀死体内的肿瘤细胞[12]。

1.5分子靶向抗血管生治疗 血管内皮生长因子可以促进胶质瘤的血管生成，使其生长出复杂的血管系统，阻断血管内皮生长因子的作用机制可以抑制胶质瘤的生长[13]。Kreisl 等[14]和Friedman等[15]研究发现，贝伐单抗可以阻断血管内皮生长因子与其受体结合，抑制肿瘤血管生成，从而达到治疗胶质母细胞瘤的目的。Gil等[16]进行了多中心的回顾性研究发现，贝伐单抗联合伊立替康在治疗复发性恶性胶质瘤中取得了较好的疗效。

1.6基因和病毒治疗 通过转入外源性正常DNA片段来修复机体异常的DNA序列达到治疗的目的。基因疗法已用于治疗胶质瘤并且取得一定的疗效[17]。其主要方法包括：①自杀式基因治疗。如单纯疱疹病毒胸苷激酶基因治疗脑肿瘤。②免疫基因治疗。通过增强肿瘤细胞的抗原表达，增强淋巴细胞杀伤肿瘤细胞的能力，较常用的靶基因有肿瘤坏死因子γ基因、白细胞介素4基因、c-sis、c-erbc-myc及N-ras等。③抑制血管生成基因治疗。其是通过抑制肿瘤内微血管的生成抑制肿瘤的生长，如通过阻断血管内皮生长因子等因子减少血管的生成达到治疗肿瘤的目的。

溶瘤病毒具有强大的裂解胶质瘤细胞[18]，用工程病毒来治疗癌症取得了迅速的发展，如腺病毒、水泡型口炎病毒、脊髓灰质炎病毒等，从临床前阶段的临床测试结果发现相当安全。Mohyeldin等[19]利用溶瘤病毒治疗恶性胶质瘤进行回顾性的研究发现疗效令人失望，可见使用病原体治疗癌症已成为一个激进的和复杂的战略。

2 中医中药治疗

中医药辅助治疗胶质瘤有其独特优势，既可以辅助杀灭癌细胞又可以调节机体免疫力减轻西药的不良反应等，值得重视。

2.1中药基础研究 严伍生等[20]报道，紫杉醇对多形性胶质母细胞瘤BT325细胞有明显生长抑制作用，细胞分裂被阻滞在G0/G1期并且诱导细胞发生凋亡。邓惠等[21]研究显示，苦参碱具有抑制c-myc基因的表达的作用，能够明显地抑制大鼠胶质瘤细胞C6的增殖。袁志诚等[22]证明白花蛇舌草有明显抑制肿瘤生长的作用，白花蛇舌草可刺激网状内皮系统，增强细胞吞噬能力，减轻肿瘤周围的炎性反应。中药三氧化二砷能够诱导胶质瘤细胞凋亡，提高p53蛋白的表达等机制来抑制胶质瘤的生长[23]，其在胶质瘤治疗方面值得进一步研究。

2.2中医辨证治疗 中医认为血瘀、痰凝、毒聚、本虚标实是脑胶质瘤的主要病机，因此本病的主要治则是健脾化痰祛瘀、软坚散结解毒。姜汝明等[24]用蛇枝黄苓汤联合卡莫司汀治疗脑胶质瘤并进行了临床随即对照试验，发现联合运用中药组效果显著优于单纯卡莫司汀治疗组，蛇枝黄苓汤的组方为：半枝莲 12 g、白花蛇舌草 15 g、生黄芪 30 g、土茯苓 18 g、葛根 12 g、生白术 15 g、当归 12 g、大黄 6 g、无花果 12 g、黄连 9 g。水煎分服，每日2次，每日1剂，7 d为一个疗程。根据患者耐受情况服药2～6个疗程。有研究采用十全大补汤辅助治疗11例脑肿瘤，其中神经胶质瘤7例，神经鞘瘤1例，脑膜瘤2例，转移瘤1例，并通过测定自然杀伤细胞活性，T细胞亚群揭示本方作用机制，结论得出十全大补汤能够改善脑肿瘤患者免疫功能；能够增强机体免疫力；抑制恶性肿瘤增殖和恶性肿瘤转移；减轻化疗，放疗、不良反应，改善症状，提高患者生存率的作用[25]。中药的辅助治疗作用是不能忽视的，其具有多靶点的作用机制往往可以和西医治疗相互配合出奇制胜。

3 结 语

恶性胶质瘤在临床上治疗十分困难,理想的治疗措施应该是完善的术中治疗和综合的术后治疗。利用各种定位措施精准的手术全切除是后续治疗的基础,随着放疗技术的发展使术中瘤腔内精确微放疗成为一个可行的技术，既可以杀死残存的瘤细胞又可以减少周围组织的损伤，且不影响化疗药物缓释聚合物的植入，术后根据患者个体的差异选择适当的综合疗方案，中西医治疗措施恰当搭配，才能够最大限度地使患者受益。

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