阿米福汀在头颈肿瘤放疗中的应用进展

朱秋霞,张振勇(综述)，吴 荣(审校)

(中国医科大学附属盛京医院第二肿瘤内科，沈阳 110000)

手术、放疗、化疗是目前肿瘤治疗的主要手段，对于头颈部肿瘤而言，放疗占有非常重要的地位。然而,随着放疗累计剂量的增加，当超过正常组织的耐受剂量时则会产生严重的放射损伤，影响组织正常功能。很多患者甚至为此中断治疗。正常组织的剂量受限，极大地限制了肿瘤根治的能力。人们力图寻找可以减轻这种放疗损伤而不影响抗肿瘤疗效的方法。阿米福汀是美国食品药品管理局批准上市的第一个泛细胞保护剂,可以对机体的正常组织发挥保护作用而对肿瘤组织不产生保护作用，减轻放疗带来的不良反应。

1 阿米福汀的作用机制

阿米福汀又称氨磷汀，是美国食品药品管理局批准上市的第一个泛细胞保护剂，它在组织中经细胞表面碱性磷酸酶脱磷酸化转化[1],生成含巯基的活性代谢产物WR-1065，该产物分子中的氢-硫键很容易断裂提供氢原子，可作为自由基清除剂，清除放疗时体内过多产生的自由基，从而提高DNA 修复速率，逆转细胞损害。其对正常组织的选择性保护作用取决于其独特的体液与组织分布药动学。动物实验研究发现[2],阿米福汀及其代谢产物在正常组织中的浓度较肿瘤组织高100倍。这种分布不均匀性可能与肿瘤及正常组织中膜碱性磷酸酶活性和pH值不同有关：正常组织细胞膜表面较肿瘤组织含有更多的碱性磷酸酶，且碱性磷酸酶的活性与pH值呈正比，正常组织周围的中性环境有利于碱性磷酸酶发挥作用,而肿瘤细胞多是厌氧代谢,pH值范围较低,从而由碱性磷酸酶激活药物前体的速率降低,阿米福汀不易进入肿瘤组织,所以在肿瘤组织的浓度较低，对肿瘤组织无保护作用[3]。

2 阿米福汀在头颈部放疗中的应用

放射治疗对于头颈部肿瘤极为重要。但是面颈联合野放疗野中常包含双侧唾液腺,而且不可避免的会造成正常组织的损伤，造成口腔干燥、咽痛、吞咽困难、口腔黏膜炎、味觉减退、咀嚼吞咽困难、皮炎等不良反应影响患者生活质量。临床上常采用局部消炎杀菌、止痛剂以及漱口、多饮水来治疗和缓解这些症状,但效果仍难令人满意。近期一些研究表明，阿米福汀作为一种细胞保护剂，可以降低这些不良反应的发生，显著提高患者的生存质量[4]。

2.1阿米福汀对口腔黏膜的作用 口腔黏膜炎几乎发生于所有头颈部肿瘤放疗患者，可影响患者营养的摄取、降低生活质量，还有一些患者可能为此间断放疗，降低放射治疗的效果。阿米福汀是否可以减轻口腔黏膜炎一直有争议。尽管有临床研究表明阿米福汀可以降低口腔黏膜炎的发生，但有一些研究未发现阿米福汀可减轻黏膜炎的效果[5-6]。近期Nicolatou-Galitis等[7]对30项研究进行的一个系统性总结发现，未有足够的证据表明阿米福汀能降低口腔黏膜炎的发生，需要设计更完善的试验来验证阿米福汀是否能影响口腔黏膜炎的发生。

2.2阿米福汀对涎腺的保护作用 口腔干燥在头颈部肿瘤放疗的患者中很常见，严重影响患者的生存质量。经过常规照射治疗后的头颈部癌的长期生存者中，大多数有中、重度的持续性口腔干燥，会增加患龋齿的危险，破坏口腔黏膜的完整性，导致疼痛、味觉丧失、吞咽咀嚼困难、睡眠障碍以及口腔感染，最终会导致患者营养不良以及生活质量下降。在动物模型中，研究表明阿米福汀可以保护腺体的功能：Okumura 等[8]证实了阿米福汀可以减少放疗所致的大鼠腺泡细胞的损伤。在临床方面，很多研究也证实了阿米福汀可以降低急慢性口干的发生[9-13]。其中一项研究还提到阿米福汀对于涎腺的这种保护作用只有在累计剂量<40.6 Gy时才可以被观察到[13]。Rudat等[14]利用唾液腺动态显像法也证实了阿米福汀可以保护放疗后涎腺的功能,但这种保护作用在第1年内不明显，在放疗后的13～47个月，单纯放疗与放疗合用阿米福汀组的差异才有统计学意义。

美国肿瘤协会近期出版的关于放化疗保护剂的指南推荐阿米福汀作为预防急慢性口腔干燥的细胞保护剂，可以用于只接受放疗的患者，但不用于放疗辅以铂类为基础的化疗患者[15]。

2.3阿米福汀对颅面部骨的保护作用 放疗已经在头颈部肿瘤得到广泛应用，在临床上放疗的患者有时会出现病理性骨折、放射性骨坏死等严重后果，因此放疗对于骨的影响也越来越受到重视。Tchanque-Fossuo等[16]应用动物模型证实了放疗对于下颚骨的损伤，且具有剂量依赖性。进一步研究证实阿米福汀可以防止放疗导致的下颚骨的骨矿质减少[17]。Tchanque-Fossuo等[18]的动物实验证实了阿米福汀对于下颚骨的保护作用：42只成熟大鼠随机分为对照组、放疗组、放疗+阿米福汀组，结果表明合用阿米福汀与单纯放疗组相比骨皮质密度增加，骨与组织的矿物密度显著增高，差异有统计学意义，而对照组与合用阿米福汀组的骨与组织矿物密度差异无统计学意义。La Scala等[19]用幼鼠作为实验模型进行研究，发现单次颧眶部照射会引起暂时性局部血流下降，但在14 d后就会恢复正常水平，阿米福汀可以减轻这种反应的发生。

2.4阿米福汀对血液系统的影响 放疗会引起周围血淋巴细胞的凋亡，且具有剂量依赖性[20]。有研究报道在接受放疗的进展期头颈部癌的患者中，周围血淋巴细胞的凋亡情况可以预测放疗所导致的损害(皮肤黏膜损伤及口干等)[21]。进一步研究发现，阿米福汀可以减少放疗导致的周围血淋巴细胞的凋亡甚至细胞的自发性凋亡，证实了阿米福汀对于血液系统也有一定的保护作用[22]。

3 注射方法的研究

阿米福汀常用的注射方式是静脉注射，近年来也有研究证实皮下注射阿米福汀也可以减轻放疗带来的不良反应，而且比静脉注射更简便、省时，可以降低阿米福汀不良反应，如低血压的发生。Law等[23]在头颈部肿瘤放化疗患者中评价了皮下注射的安全性和有效性，发现其引起的低血压、恶心呕吐等不良反应明显减少,黏膜保护作用和静脉给药相似。最近Bardet等[24]将只接受放疗的头颈部肿瘤的患者随机分为两组:静脉注射组和皮下注射组，每次放疗前给药,结果显示两组患者的依从性差异无统计学意义，对于缓解口干症状差异无统计学意义，两组的主要差异体现在阿米福汀的不良反应上,即一、二级低血压的发生率在静脉注射组发生率较高，而注射部位的皮疹和局部疼痛则在皮下注射组发生率更高，对于恶心、呕吐的不良反应发生率差异无统计学意义。所以皮下注射阿米福汀因其操作简便不良反应更小可以考虑应用于临床。

4 阿米福汀的不良反应

阿米福汀常见的不良反应有低血压、恶心呕吐、发热及皮疹等，其余不良反应包括颜面潮红、嗜睡、低血钙等。10%～15%使用阿米福汀的患者会出现发热及皮疹，常开始于注射后的几小时内，其发病机制还不清楚。有研究表明，阿米福汀相关热疹出现第2日体内C反应蛋白显著增高，且使用阿米福汀后C反应蛋白增高预示发生热疹的可能性更大，暗示热疹发生的病因[25]。使用阿米福汀前可以适当补液、应用地塞米松及5-羟色胺受体拮抗剂等以减少不良反应的发生。

5 阿米福汀与肿瘤控制率及生存率

很多研究证明了阿米福汀保护正常细胞而不保护癌细胞，不会影响患者生存率。一项头颈部肿瘤放疗联合阿米福汀的Ⅲ期临床试验证明阿米福汀不会影响肿瘤的局控率、无病生存期和总体生存率[26]。Bourhis等[27]对12项随机对照试验[包含1119例患者，其中33%为非小细胞肺癌、65%为头颈部鳞癌、2%为盆腔癌，其中431例只接受放疗(3组)，688例接受放化疗(9组)]进行了荟萃分析，应用与未用阿米福汀的死亡风险比为0.98，2年总生存时间和5年总生存时间改变分+1.9%和-0.4%，差异无统计学意义(P=0.73)；对其中11组(1091例患者)进行分析发现应用与未用阿米福汀的进展、复发以及死亡的风险比为1.05，2年完全无进展生存率和5年完全无进展生存率改变分别为-1.1%和-3.0%，差异无统计学意义(P=0.93)，说明阿米福汀不会降低放疗或放化疗患者的总生存时间和无进展生存率。

6 结 语

阿米福汀是一种广谱细胞保护剂，可以减轻放疗对正常组织的损害，对于放疗引起的口腔干燥、口腔黏膜炎、骨质损伤等不良反应有一定的改善作用,提高接受治疗患者的生活质量。但静脉应用时有一定的不良反应,如血压降低、恶心呕吐等。皮下注射可以降低以上不良反应的发生率，尚不影响患者的肿瘤控制率与生存率，值得广泛应用于临床。

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