膀胱癌灌注化疗临床疗效现状及进展

颜海标(综述)，黄伟华(审校)

(广西医科大学第一附属医院泌尿外科，南宁 530021)

膀胱肿瘤依然占我国泌尿系肿瘤的第一位，膀胱癌是最常见的恶性肿瘤之一，约占全部恶性肿瘤的3.2%。由于其生物学行为的复杂性，具有异时性、异位性特点，易复发、多发及转为浸润性膀胱癌和发生转移。目前，膀胱癌中浅表性膀胱癌占75%～85%，浅表性膀胱癌术后2年内复发率达50%～70%[1]，有报道为40～70%[2]。手术结合局部膀胱灌注为其主要的治疗方式。膀胱癌术后的辅助治疗有以下两种[3]。①膀胱灌注免疫治疗：如卡介苗、白细胞介素2等。②膀胱灌注化疗：膀胱灌注化疗常用药物包括表柔比星、丝裂霉素C、吡柔比星、羟基喜树碱，及其他新的化疗药物，如吉西他滨、盐酸米托蒽醌等。但疗效众说不一。该文就膀胱癌术后灌注化疗的疗效及影响因素进行综述。

1 膀胱灌注化疗的机制

膀胱灌注化疗的药物大多数是细胞周期非特异性的抗肿瘤药物。作用于癌细胞分裂周期的不同阶段。基本理念是通过膀胱灌注化疗对脱落肿瘤细胞及潜在病变黏膜细胞予以杀灭或促使其凋亡，达到预防种植或复发的目的。理想的灌注药物应该是最小程度地被膀胱黏膜吸收，而且局部毒性低,决定膀胱黏膜吸收的最主要因素是药物成分分子量大小。

2 浅表性膀胱癌的灌注化疗

浅表性膀胱尿路上皮癌的复发和进展受到医学界的广泛关注，尚未能依据某一临床或病理因素准确判断预后,即使常规术后膀胱灌注以降低复发率，复发率仍达60%[4]。即便如此，2011版中华医学会泌尿外科学分会的泌尿外科临床诊治指南中建议所有非肌层浸润性膀胱肿瘤均应进行辅助性膀胱灌注治疗[5]。可见，膀胱灌注化疗仍是膀胱癌术后不可或缺的预防手段之一。

对多种常用的灌注化疗药物的临床对照研究显示，不同的药物在疗效上无明显差异[6-8]。也有结果提示不同药物在预防复发上有明显差异[9]。可能介于此，衍生出众多灌注的方式方法，其中一项加大药物单次剂量对比常规剂量灌注的疗效研究结果显示复发率与剂量无关[10]。中华医学会泌尿外科学分会指南[5]指出对于单发，TaG1或肿瘤直径<3 cm者，可术后即刻单次灌注不再继续进行膀胱灌注治疗。谷宝军等[11]采用密集法灌注68例(T1 37例，T2a 26例，T2b 6例)对比常规灌注73例(T1 46例，T2a 20例，T2b 7例)，发现对于符合单次灌注的患者优势在于减少脱落细胞的种植，不能全面有效地加速肿瘤细胞的凋亡，认为应予多次膀胱灌注化疗。国外有类似文献[12]，常规多次的灌注化疗可造成膀胱局部持续的免疫应答或细胞毒性，从而抑制肿瘤复发或疾病进展。但无瘤复发率与疗程的长短无关[13]。江克华等[14]认为，由于化疗药物对肿瘤细胞周期的特异性作用，很难根据癌细胞周期选择灌注时间，应行每周、每个月灌注化疗，重复灌注优于单次灌注。热灌注化疗或持续热灌注化疗方兴未艾，可能成为一种新的治疗方式[15]。

3 复发膀胱癌的灌注化疗

浅表性膀胱癌复发率高的原因除了肿瘤多发性的特性外，术中肿瘤细胞种植和切除不完全也是重要因素。复发者10%～25%复发后肿瘤分期、分级增加。中华医学会泌尿外科学分会指南[5]提示膀胱肿瘤复发后一般建议再次经尿道膀胱肿瘤电切术治疗，再依据术后分级、分期进行膀胱灌注化疗。

姚海军等[16]报道，凡符合下列任一条件者即可诊断为高危膀胱癌：①临床病理诊断为肿瘤浸润肌层；②肿瘤直径>4 cm，并为广基底，肿瘤邻近三角区；③多次复发(2次以上)，且肿瘤细胞分级上升；④近期肿瘤复发(6个月以内)，同时肿瘤细胞分级上升；⑤膀胱内多发肿瘤。高危膀胱癌根治性膀胱全切术是主流治疗方法，但恰当根据病情采取保留膀胱手术，术后辅以膀胱内灌注高效、不良反应小的药物化疗也是可选择的方法。多数学者建议使用卡介苗。

对于浸润型膀胱癌、晚期膀胱癌；高龄、超高龄膀胱癌患者，目前还可以采用术前新辅助化疗或单纯双侧髂内动脉灌注化疗,并取得一定的效果[17-18]。

随着药理学的发展，出现一些新型的化疗药物，如吉西他滨、米托蒽醌。近年来的临床研究将吉西他滨用于卡介苗治疗失败的高危膀胱癌术后膀胱局部灌注的治疗，吉西他滨灌注组的复发率为52.5%，而继续卡介苗灌注治疗组的复发率达87.5%，表明吉西他滨灌注化疗对复发膀胱癌有良好的治疗作用[19-20]。

4 膀胱灌注疗效影响因素的研究进展及对策

目前膀胱灌注化疗的疗效并不十分令人满意。疗效不理想的影响因素众多，但研究发现单药耐受或多药耐受(multidrug resistance,MDR)是影响膀胱癌化疗药物疗效最重要的原因之一。MDR是指对肿瘤细胞系和原代培养肿瘤细胞的研究时，发现肿瘤细胞可对结构、作用机制不同的化疗药物产生交叉耐受的现象。膀胱肿瘤MDR产生机制十分复杂，目前尚不清楚。对于逆转MDR的研究总体处于实验研究阶段。尽管学者们为肿瘤化疗MDR逆转策略研究了30年，但目前临床上仍无十分有效的逆转方法[21]。

由于MDR的存在，出现了大量的膀胱灌注联合用药的临床研究[22-24]，如卡介苗联合干扰素、吡柔比星联合高聚金葡素、羟基喜树碱联合消痔灵等。研究结果表明联合用药效果优于单一用药，有利于提高患者对化疗的耐受性，提高机体免疫力和生存率，减少复发。化疗药物联合免疫制剂膀胱腔内灌注的免疫化学疗法，理论上两者有协同抗癌效应，化疗药物引起的化学性膀胱炎促使膀胱黏膜纤维连接蛋白活性增强，促进了卡介苗等与膀胱壁的有效结合[25]。有效防止浅表性膀胱癌复发，克服以往单用免疫药物或化疗药物疗效不佳，进一步降低膀胱癌术后复发率[26]。

MDR在肿瘤细胞中的普遍存在，个性化、个体化给药已引起人们的重视，建议对每例肿瘤患者进行化疗药物的敏感试验，筛选出有效的抗癌药物，既可提高疗效，又能防止MDR的产生[27]。

临床上常遇到相同病理分级及分期的不同个体，而预后不同甚至存在巨大差异现象，表明依靠临床病理诊断判断浅表性膀胱癌的预后是不全面、不完全恰当的。浅表性膀胱癌在生物学特性表现为一部分术后易复发、进展少，另一部分易进展为肌层浸润型膀胱癌甚至发生转移[28]。因此，在首次术后判断患者预后成为泌尿外科医师选择后续治疗方案、策略的首要问题。

2008版欧洲泌尿外科学会非肌层浸润性膀胱癌的诊疗指南，将欧洲癌症研究与治疗组织对非肌层浸润性膀胱癌预后风险评分表预测结果作为选择术后膀胱内化疗、卡介苗灌注以及随访方案的重要依据[3]。我国指南亦采用欧洲癌症研究与治疗组织风险评分表判断预后。国内无大宗病例的前瞻性研究，回顾性分析文献[29-30]，验证欧洲癌症研究与治疗组织风险评分表的可靠性、正确性，表明该评估简便，可对非肌层浸润性膀胱癌得到短期的预测，有推广价值。

5 结 语

目前，影响膀胱癌预后的因素众多，包括手术操作、肿瘤的分级和分期及术后膀胱灌注化疗药物、方案选择等。对于预测膀胱癌术后复发和进展，尚无一种良好的方法应用于临床。但是，欧洲癌症研究与治疗组织风险评分表值得进一步探讨，对于它的可靠性、正确性及远期预测效果需要前瞻性的大宗病例研究。

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