头孢曲松钠相关性胆囊结石的机制研究进展

梁小燕，钟毓杰(综述)，刘忠民※(审校)

(1.广东医学院，广东 湛江 524023； 2.深圳市龙岗区人民医院普通外科，广东 深圳 518172)

1986年Schaad等[1]第一次提出头孢曲松钠能引起患者胆囊结石后，有学者们通过临床用药观察发现结石在停药后2～63 d内可自行消退，结石为可逆性，因而又称之为假性结石[2-3]。通过临床观察发现：头孢曲松钠相关性结石常无明显临床症状，于用药早期不易被发现，一般在用药8～17 d内可在超声下发现结石，而结石消失至少要1个月，且其发病率在成人为4%～25%，而在儿童中则高达8%～46%[4-6]。虽然多数头孢曲松钠相关性胆囊结石患者并无临床症状，但近年有越来越多临床观察及研究报道少数患者会出现严重的并发症，部分需行手术治疗，应引起临床足够的重视[7-9]。该文就近年来头孢曲松钠相关性胆囊结石成石机制的研究进展进行综述。

1 药物浓度及用药疗程与结石形成

根据头孢曲松钠药代动力学分析，静脉应用头孢曲松钠后，其在血浆中的半衰期较长，在人体内不被代谢，以原型排除体外，60%经肾脏排出，而40%经胆汁和肠道排泄，故在胆汁及肾脏中的浓度较高。Park等[10]在1991年就提出头孢曲松钠在胆汁中的浓度比在血液中的浓度高出20～150倍；而我国学者在胆囊切除术前1 h，肌内注射头孢曲松钠1 g后，在术中抽取胆汁后，检测胆汁中的药物浓度发现，男性患者胆汁中头孢曲松钠浓度明显高于女性(男性平均为137.60 mg/L，女性平均为117.13 mg/L，男性血药浓度为51.49 mg/L，女性血药浓度为47.86 mg/L)，且胆汁中药物浓度高出血药浓度4倍[11]；Araz等[12]通过对该地区脑膜炎高热患儿每天使用>100 mg/(Kg·d)治疗剂量后，发现他们出现胆囊结石的风险大大增加。

通过以上研究可以发现，在消化间期，经肝脏分泌的胆汁大部分贮存于胆囊内，而胆汁中含有的大量原型的头孢曲松钠也随之沉积在胆囊内，如果用药时间长及剂量大，那出现结石的可能性就会相应的增加，容易形成胆囊结石。国内外相关学者通过在临床用药后观察患者出现胆囊结石的情况，总结认为年龄>18岁的青年，每日剂量(头孢曲松)>2 g、疗程5 d以上被认为是头孢曲松钠相关性胆囊结石发生的高危因素[13-15]。

为预防头孢曲松钠相关性胆囊结石的发生，Biner等[5]通过超声观察结石出现的情况时，提出头孢曲松钠剂量≥2 g/d或者100 mg/(kg·d)与假性胆囊结石的出现有关，因而建议体质量<40 kg的患儿使用头孢曲松钠的剂量应<50 mg/(kg·d)，即可预防此类结石的发生。

但也有作者对此提出了不同的看法。Heim-Duthoy等[16]通过对36例18岁以上青年进行临床用药观察后，认为头孢曲松钠致胆囊结石与用药剂量及用药时间无关；钟旭辉等[17]认为小剂量的头孢曲松钠也不能认为出现胆囊结石的风险就会减少，特别是其在儿科上的应用；因此，药物浓度与用药疗程是否会导致头孢曲松钠相关性胆囊结石，仍有待进一步研究加以证实。

2 胆汁淤积与结石形成

Meng等[18]通过超声观察108例胆管感染和肺炎的儿童分别使用头孢曲松钠和头孢他啶后胆囊的情况，头孢曲松钠组结石的形成率为43.10%(25/58)，而头孢他啶对照组仅1例出现胆囊结石，占2%(1/50)，认为儿童比成人更易出现胆囊结石的原因可能因为儿童的胆道系统较成人的长且薄，胆囊收缩素分泌较少，胆汁排泄较慢，且原发疾病易引起脱水，更容易导致胆汁淤积及结石形成，但未进行进一步的深入研究；而Bickford等[19]更直接地指出，头孢曲松钠之所以区别于其他抗生素更易引起胆囊结石的原因是：它能增加胆汁内的沉淀物。

有的学者通过体外实验提出[4,20-21]，此类结石的出现主要是与血白蛋白有关，头孢曲松钠与胆红素竞争性结合白蛋白，其与白蛋白的亲和力比胆红素高，因此当头孢曲松在胆汁中潴留时间过长，引起其在胆汁中的浓度增加时，胆汁中的间接胆红素增加，从而增加结石形成的可能性；而Becker等[21]通过1例用药后引起急性胆囊炎患者行胆囊切除后，经高压液相色谱证实此类结石的成分，头孢曲松钙盐约占有22%。因此，当胆汁在胆囊内停留的时间过长时，这种不容物质形成的风险就相应的增加。

3 胆囊收缩功能与结石形成

近年来有学者通过临床用药观察及腹部彩超随访，认为头孢曲松钠可能是通过影响胆囊的收缩功能而产生胆囊结石。Martin等[22]及Arpacik等[23]学者通过他们的实验研究，提示用药后对胆囊的收缩功能产生影响。前者认为对危重患者使用此药物时，对胆囊收缩功能产生影响，从而增加结石形成风险，而后者通过豚鼠建立头孢曲松胆囊结石模型，利用离体胆囊肌肉条对各种药物的收缩及舒张功能的测定，认为引起胆囊收缩功能受损可能是引起结石的主要原因。动物实验还表明头孢曲松钠可降低小肠平滑肌的收缩功能[24]。至于使用头孢曲松钠后如何损伤到胆囊的收缩功能，至今尚未完全明了。

4 其他因素

4.1脱水、禁食和手术操作 Araz等[12]通过对使用头孢曲松钠治疗的脑膜炎患儿进行研究，发现在这8例出现假性胆囊结石的患儿中，其中有6例是发生在夏天的，推测每天使用>100 mg/(kg·d)治疗剂量，以及高温环境和限制饮食导致的脱水是胆汁淤积的主要原因；Ozturk等[6]通过利用超声观察13例经头孢曲松治疗的儿童胆囊结石形成情况后，认为当头孢曲松引起结石时，除了处理药物及机体本身的因素，还应找出其他的相关因素，特别是禁食、高温可导致体液丢失及手术等方面的影响。Meng等[18]也提出了相似的看法。

4.2基因表达 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP-Glucuronosyltransferase，UGT)1A1基因是肝脏中唯一具有胆红素葡萄糖醛酸化反应活性相关酶的编码基因。故此基因编码序列的突变可导致UGT结构的异常，从而发生结合功能的丧失或缺陷；而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸能参与胆汁的酯化及胆盐的形成。所以，当UGT1A1表达减少时，直接导致胆盐的形成减少，引起胆汁中的胆酸含量减少，致胆酸池失去平衡，胆固醇即容易结晶形成胆固醇结石。故停用该药物后，胆囊中的胆酸池又恢复平衡，重新溶解胆固醇结石，头孢曲松钙盐溶解以至结石消失[25]。

4.3胆汁中Ca+浓度与结石的关系 Purdum等[26]学者通过建立头孢曲松钠相关性胆囊结石模型后，体外观察头孢曲松钠在豚鼠胆汁中的排泄，推测头孢曲松钠对胆汁量及胆汁中的离子影响不大，但会增加总的钙浓度；有的学者认为：头孢曲松钠在体内为阴离子，与钙离子的亲和力较高，可以在体内形成不溶性的头孢曲松钙[4,22]。头孢曲松钠从胆管排泄后，由于胆囊对胆汁的浓缩作用，使该药在胆囊内的浓度升高，易于呈过饱和状态与钙离子形成不溶物，从而自胆汁中析出形成沉淀。

4.4与合并肾病的关系 因头孢曲松钠特殊的代谢途径，故临床上常用于合并肾病的患儿。钟旭辉等[17]给3例患有肾脏疾病的患儿使用头孢曲松钠后，3例患儿均出现胆囊结石病表现出急性胆囊炎症状，总结出3例患儿出现胆囊结石时头孢曲松治疗剂量较低、结石出现早、临床表现相对重，可能与肾脏疾病患儿同时存在血液浓缩、高凝状态、肾功能不全或补充钙剂等高危因素有关。

5 结 语

由于头孢曲松钠在临床上的广泛应用，头孢曲松钠相关性结石的报道不断增多，且有越来越多的关于其引起的急性胆囊炎、肝功能异常、黄疸及急性胰腺炎等并发症的病例报道。其引起结石的机制暂时还不完全明了，有待今后对这方面行进一步研究，从而能更好地去指导临床用药，减少药物不良反应的发生率，避免增加患者精神紧张，防止不必要的胆囊切除。

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