国内急性心肌梗死再灌注损伤的防治研究近况

徐桂波(综述)，刘国祥(审校)

(平南县人民医院心内科，广西 贵港537399)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的有效治疗措施是通过溶栓或经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)尽快恢复病变心肌的有效血液供应，从而减少心肌坏死，防止心室重构，改善心功能，减少心律失常，有效降低病死率。然而缺血心肌恢复再灌注后，因再灌注损伤产生心肌形态及功能异常变化，甚至可能使部分缺血存活的心肌坏死而失去活性，严重影响了缺血心肌再灌注治疗的效果，因而探讨再灌注损伤的防治措施，对指导AMI的治疗具有重要的临床意义。现将近年国内文献AMI再灌注损伤的防治综述如下。

1 他汀类药物

国内外研究已证实，他汀类药物除具有调脂作用外，还有益于治疗心血管疾病的其他作用。刘江红等[1]采用大鼠实验研究氟伐他汀对心肌缺血/再灌注损伤的影响，认为氟伐他汀对心肌的保护作用主要是通过上调一氧化氮和抑制中性粒细胞浸润；可能还与细胞因子参与有关。近来研究认为，胎盘生长因子具有促炎作用，也是动脉粥样硬化斑块不稳定的一种主要炎症促发因子；阿托伐他汀可能是通过降低血清胎盘生长因子而起到对心肌缺血/再灌注损伤的保护作用[2]。此外，他汀类药物除通过抗炎外，还可能通过改善内皮功能等机制保护缺血/再灌注心肌，减轻心肌缺血和减少心肌梗死面积，改善心功能等[3]。

2 肾素-血管紧张素系统类

血管紧张素(1-7)是肾素-血管紧张素系统中的重要组成成员，它是血管紧张素Ⅱ的内源性拮抗因子，其对心血管系统具有多方面的保护和调节作用。对实验大白兔进行研究发现，血管紧张素(1-7)能改善微血管内皮细胞功能，增加一氧化氮合酶活性，促进一氧化氮产生，减少内皮细胞的破坏、脱落，保护冠状动脉微循环血管完整性，防治心肌缺血/再灌注损伤[4-5]。

3 糖皮质激素类

庄梅等[6]将实验大鼠分成地塞米松组和对照组，结果发现地塞米松预处理组冠状动脉流出液中肌酸激酶同工酶的漏出率降低、心肌超微结构的损伤减轻、细胞凋亡指数及核因子κB表达减少，而热激蛋白72表达增加，与对照组比较差异均有统计学意义；表明地塞米松是通过增加热激蛋白72表达和抑制核因子κB的活化，而抑制细胞凋亡，完成心肌缺血/再灌注损伤的保护。动物实验研究发现，心肌细胞中热激蛋白70的水平与再灌注性心律失常呈显著的负相关[7]。庄梅等[8]实验研究显示，地塞米松预处理组出现室性心律失常少、持续时间缩短，心肌热激蛋白72、心肌抗氧化酶、Na+，K+-ATP酶增高，而丙二醛降低，两组比较差异有统计学意义，表明地塞米松预处理减轻心肌缺血/再灌注损伤是通过抑制细胞内钙超载和抗氧化反应而起作用。

4 N-乙酰半胱氨酸

N-乙酰半胱氨酸是硫醇化合物，分子式为C5H9NO3S,分子内含有-SH基团，可直接作用于过氧化氢，生成水和氧分子，还可清除超氧阴离子、羟自由基。另外，N-乙酰半胱氨酸为小分子,进入细胞后可为还原型谷胱甘肽的合成提供原料,提高细胞中的还原型谷胱甘肽水平和还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比值，增进还原型谷胱甘肽的抗氧化能力。同时，N-乙酰半胱氨酸也是一种直接的抗氧化物质，具有活跃的-SH，通过自身-SH的氧化还原生物大分子中的双硫键，从而保护它们的活性；N-乙酰半胱氨酸在细胞坏死与凋亡的过程中也可以发挥重要作用[9]。王岩等[10]将81例行急诊PCI的AMI患者分两组，一组于行PCI前加用N-乙酰半胱氨酸0.6 g口服，然后按0.6 g每日3次剂量服用，结果：N-乙酰半胱氨酸组再灌注心律失常发生率低，血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性明显升高，血清肌酸激酶同工酶、肌酸激酶、肌钙蛋白I峰值水平明显低，认为N-乙酰半胱氨酸对心肌缺血/再灌注损伤的保护是通过抗过氧化反应和清除氧自由基而起作用。动物实验研究也支持乙酰半胱氨酸具有抗氧化作用[11]。陶贵周等[12]的家兔实验显示，从冠状动脉内给予小剂量N-乙酰半胱氨酸，既能增加心肌内药物浓度,又能减少用药总量，其保护心肌除抗过氧化反应外，尚有抑制炎性反应。

5 促红细胞生成素

最近的研究认为，促红细胞生成素是一种由缺氧诱导因子家族诱导产生的多功能细胞因子超家族成员，对于多种器官都有保护作用。李公任等[13]选用兔进行实验,结果使用促红细胞生成素治疗组的血浆丙二醛、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白T水平较缺血组显著下降，心肌组织匀浆SOD显著升高，白细胞介素6显著降低，认为促红细胞生成素是通过抗炎、抗氧化等作用对心肌缺血/再灌注损伤的保护。郭晋村等[14]研究认为，促红细胞生成素对心肌缺血/再灌注损伤的保护还与细胞外基质的代谢有关。目前认为，促红细胞生成素在缺血前后和再灌注时给药都可以对心肌起到一定的保护作用，但使用剂量没有达成一致，其具体给药时间和心肌保护方面的效果也仍需进一步研究[15]。

6 腺 苷

赵红艳[16]将40例AMI患者分为两组，患者经PCI病变血管再通后，立即经冠状动脉注射，一组使用腺苷注射液(240 μg)，另一组注生理盐水，结果：腺苷组患者冠状动脉血丙二醛升高小、SOD降低少、肌酸激酶同工酶峰值低；患者在血管开通即刻冠状动脉血流二组比较无明显差异，冠状动脉给药后5 min腺苷组较对照组冠状动脉血流明显减少，表明腺苷能减少AMI患者心肌再灌注时自由基的产生，起到保护心肌的作用。血红素加氧酶1能降解血红素产生多种具有清除自由电子能力的产物，如一氧化碳、游离铁和胆绿素(可转变为胆红素)，血红素加氧酶表达升高具有抗感染、抗氧化、抗增殖和抗凋亡作用。研究发现,在各种预处理对心肌缺血/再灌注损伤的保护作用中，血红素加氧酶1在其中起着重要作用，腺苷预处理对心肌缺血/再灌注损伤具有保护作用，也可能是通过增加血红素加氧酶1的表达来实现的[17]。有人推测，腺苷具有减少心肌缺血/再灌注后核因子κB过度表达作用,从而减轻细胞凋亡发生[18]。但郭恒信等[19]将27例适合直接支架置入术的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者分两组研究，对比观察两组患者在支架置入前及1 h后的血清磷酸肌酸激酶及其同工酶、肌钙蛋白I的峰值，结果各项心肌损伤标志物均无统计学意义，认为腺苷冠状动脉脉内注射不能减轻直接支架置入时的心肌保护；其结果与赵红艳[16]的报道不一致，可能与入选病例病变严重程度和手术者操作熟练程度有关。

7 大环内酯类

近年，在大环内酯类新抗生素的研发取得重大进展的同时，其抗菌以外的药理作用以及新用途也日益为临床所重视。有动物实验结果表明，罗红霉素对急性缺血/再灌注损伤心肌的保护作用可能与其在抑制促炎细胞因子合成与释放、促进炎性反应负调节因子产生、诱导中性粒细胞的凋亡等的综合作用有关[20-21]。临床上，黄文等[22]将98例AMI患者分为急症和择期PCI治疗两组，结果表明罗红霉素对心肌缺血/再灌注损伤有保护作用，也支持其是通过抑制炎性因子的释放和直接抑制中性粒细胞的生成完成。

8 脑利钠肽

脑利钠肽是主要由心室分泌的一种32个氨基酸残基组成的多肽类心脏激素,具有利钠排尿、扩张血管、增强心肌抗缺血缺氧能力、抑制交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性、阻抑心肌纤维增殖等多种生物化学作用。新活素是脑利钠肽外源性替代物，杨建华[23]观察新活素对AMI溶栓患者72例的心肌缺血/再灌注损伤的保护，认为是与开放线粒体K-ATP通道、激活内皮型一氧化氮合酶进而增加一氧化氮合成有关。脑利钠肽是通过对AMI再灌注心肌细胞钙超载和心肌细胞交感神经活性增强有抑制作用，而达到对缺血/再灌注损伤心肌的保护，抑制心律失常发生[24-25]。

9 依达拉奉

依达拉奉作为一种新型的自由基清除剂，吴小波等[26]对52例初发AMI患者行PCI，观察依达拉奉对心肌的保护，认为其是通过清除病变部位的各种自由基起到减轻心肌缺血/再灌注损伤的作用。Bcl-2可以清除缺血/再灌注过程中氧自由基而抑制凋亡，有利于细胞存活。Fas以膜受体形式存在于细胞膜表面，而Fas基因的过度表达可加速凋亡的激活，可见Fas/Bcl-2的平衡决定了细胞凋亡的发展方向。实验观察到依达拉奉可以使心肌细胞的SOD活性增加，丙二醛水平减少，Fas蛋白表达减弱，Bcl-2蛋白表达增强，表明依达拉奉可能通过调节Bcl-2和Fas表达来抑制心肌细胞凋亡，而对缺血/再灌注心肌的保护[27]。

10 中 药

近年中医药在保护心肌缺血/再灌注损伤的研究应用也不断深入，实验研究显示，中药复方制剂可能通过改善心肌能量代谢，减轻心肌缺血/再灌注损伤[28]。张宏考等[29]认为，黄连素是通过增强心肌抗氧化能力而起到保护心肌作用。一氧化氮水平升高可引起冠状动脉扩张，冠状血流增加，另外一氧化氮也发挥抗氧化作用，使内皮细胞免受氧自由基的损伤，维持内皮细胞的完整性，进而减少中性粒细胞的黏附。一氧化氮合酶是一氧化氮合成的限速酶，与缺血/再灌注损伤关系比较密切的一氧化氮合酶有诱导型一氧化氮合酶和内皮细胞型一氧化氮合酶。黄连素还可提高缺血/再灌注损伤后心肌组织一氧化氮的水平和内皮细胞型一氧化氮合酶的活性，从而发挥对兔心肌缺血灌注损伤的保护作用[30]。冠心宁注射液是通过抑制炎性反应来减轻心肌缺血/再灌注损伤[31]。张启霞等[32]研究表明，苦碟子注射液有对抗自由基的氧化损伤的作用，起到对起心肌缺血/再灌注损伤的保护作用。葛根为豆科属植物，其心肌保护作用是通过使血浆内皮素水平下降、一氧化氮水平升高，从而调节血浆一氧化氮与内皮素比值，改善血管内皮细胞功能，抗氧化、清除自由基；使细胞内K+/Na+值升高，抑制细胞内Ca2+的聚积，减少缺血/再灌注时心肌细胞的凋亡；与线粒体KATP通道的开放有关[33]。

11 硫酸镁及维生素C

维生素C是天然抗氧化剂，能使心肌组织SOD活性增高而丙二醛水平降低,可能通过抑制脂质过氧化进而改善家兔心肌缺血/再灌注的心功能[34]。史敏[35]对64例AMI患者静脉溶栓治疗的同时加用维生素C和硫酸镁，认为维生素C和硫酸镁是通过抑制脂质过氧化和清除氧自由基、阻断Ca2+内流的抑制、血管平滑肌的收缩、扩张冠状动脉增加血流而起缺血/再灌注损伤的保护作用。

12 蛇毒纤溶酶

蛇毒纤溶酶是长白山眉蝮蛇蛇毒中提取的蛋白水解酶,有降纤、抗凝、溶栓、抑制血小板聚集及调节纤溶系统的作用。金元玖等[36]观察AMI尿激酶早期静脉溶栓治疗患者30例，使用蛇毒纤溶酶后再发心肌梗死及心律失常发生率、梗死面积均低于对照组(30例)，认为其对心肌再灌注损伤的保护主要是通过降纤维蛋白原及血小板计数、调节纤溶系统来提高纤溶酶原激活剂和降低纤溶酶原激活物抑制剂的活性，发挥降纤、抗凝、抗栓、改善缺血区的血流。

13 缺血预适应

目前已经发现多条介导缺血预适应心脏保护的细胞内信号转导途径，包括激活细胞膜相应受体与质膜离子通道产生发挥作用。李艳华等[37]观察AMI前24 h内有心绞痛发生组192例，AMI前24 h内无心绞痛发生组170例，结果：有心绞痛发生组较无心绞痛发生组心肌酶峰值水平低、心功能指标好、1个月内病死率及严重心力衰竭的发生率低，两组差异有统计学意义，表明缺血预适应能够减轻心肌缺血/再灌注损伤，推测可能与预适应诱导心肌产生内源性保护物质如热激蛋白或SOD等有关；丝裂素活化蛋白激酶系统可能介导这一过程[38]。

14 结 语

AMI的最有效治疗是尽快使“罪犯”血管再通，而血管的再通可能产生心肌缺血/再灌注损伤，故心肌缺血/再灌注损伤的防治是临床重要课题。近年来发现很多药物对缺血/再灌注损伤心肌有保护作用，但由于AMI再灌注损伤的机制尚不完全清楚，其预防的措施也不完全确切，有些资料仅为动物实验结果。同时，心肌的再灌注损伤机制复杂，由多因素、多路径参与引起，如氧自由基、细胞的钙超载、炎性反应、细胞因子等。目前，对AMI再灌注损伤的防治措施研究主要为单一方法，能否选择针对2～3种不同机制的药物联合防治、联合使用对其防治效果是否优于单一方法，其临床应用价值和疗效等还需进一步研究。

[1] 刘江红,吴黎明,范林.氟伐他汀预处理对大鼠缺血再灌注损伤心肌的影响[J].心血管康复医学杂志,2009,18(5):455-459.

[2] 李勇,郑群,杨红梅,等.阿托伐他汀对急性心肌梗死患者择期PCI术后胎盘生长因子水平及心肌灌注的影响[J].临床心血管病杂志,2012,28(2):116-119.

[3] 费爱华,杨旭峰,陈书艳,等.辛伐他汀预处理对大鼠心肌缺血再灌注的影响[J].中华实用诊断与治疗杂志,2010,24(9):867-869.

[4] 曾武涛,冷秀玉,王礼春,等.血管紧张素-(1-7)对兔急性心肌梗死再灌注微血管内皮功能和完整性的保护作用[J].中山大学学报:医学科学版,2008,29(3)：278-282.

[5] 冷秀玉,曾武涛,马虹,等.血管紧张素-(1-7)对兔急性心肌梗死再灌注微血管内皮功能保护的实验研究[J].中国心血管杂志,2007,12(5)：321-324.

[6] 庄梅,方颖,吴立荣,等.地塞米松对大鼠缺血再灌注心肌细胞凋亡及HSP72:NF-κB表达的影响[J].中国老年学杂志,2008,28(15):1467-1469.

[7] Zhong N,Zhang Y,Fang QZ,etal.Intermittent hypoxia exposure-induced heat-shok protein 70 expression increases resistance of rat heart to ischemic injury[J].Acta Pharmacol Sin,2000,21(5):467-472.

[8] 庄梅,方颖,吴立荣,等.地塞米松预处理减轻大鼠再灌注性心律失常的实验研究[J].中国病理生理杂志,2008,24(5):862-866.

[9] 巫国谊,赵有蓉.N-乙酰半胱氨酸的药理作用机制研究进展[J].现代医药卫生,2004,20(19):2001-2002.

[10] 王岩,刘涛,吴茂源,等.N-乙酰半胱氨酸对急性心肌梗死再灌注心律失常的影响[J/CD].中华临床医师杂志:电子版，2011,5(9):2606-2609.

[11] 曾山,林羿,狄镜芳,等.乙酰半胱氨酸对糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用及其机制[J].细胞与分子免疫学杂志,2009,25(8):719-721.

[12] 陶贵周,张川海.冠状动脉内给予乙酰半胱氨酸对缺血再灌注心肌梗死面积的影响[J].临床心血管病杂志,2010,26(1):65-67.

[13] 李公任,速晓华,李刚,等.促红细胞生成素对兔心肌缺血再灌注损伤的保护作用[J].四川医学,2012,33(4):589-591.

[14] 郭晋村,黄卫斌,王挹青,等.促红细胞生成素减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤[J].基础医学与临床,2010,30(3):289-292.

[15] 吴锦波,吴平生.促红细胞生成素对缺血再灌注损伤心肌的保护作用[J].当代医学,2011,17(25):25-27.

[16] 赵红艳.腺苷在急性心肌梗死再灌注中的作用[J].中国实用医药，2009，4(10):71-72.

[17] 何祥虎,王焱林,王成夭,等.腺苷预处理对缺血再灌注心肌血红素加氧酶-1的影响[J].武汉大学学报:医学版,2011,32(3):281-283.

[18] 贺晓楠，李淑梅，郝淑美，等.腺苷对缺血再灌注后心肌的保护作用[J].中国生物制品学杂志，2007，20(2):114-116.

[19] 郭恒信,籍振国,韩建妙,等.冠状动脉粥样硬化性心脏病直接支架置入时腺苷的心肌保护作用[J].河北医药,2009,31(4):419-420.

[20] 朱粮,马晓静,黄文,等.罗红霉素对兔急性心肌缺血/再灌注损伤的作用[J].医学与哲学,2010,31(6):37-70.

[21] 王湛，黄晓忠，杨欣国，等.罗红霉素对实验性心肌梗死的疗效及其抗炎作用[J].广东医学,2005,26(10):1348-1350.

[22] 黄文,马晓静,朱粮,等.罗红霉素对急性心肌梗死患者PCI术后再灌注损伤的作用[J].中国老年学杂志,2011,31(4):566-568.

[23] 杨建华.重组人脑利钠肽对急性心肌梗死溶栓后再灌注损伤的影响[J].中国煤炭工业医学杂志,2011,14(4):512-513.

[24] 邢继满,陈丹,牛晓明,等.重组人脑利钠肽对急性心肌梗死再灌注心律失常影响[J].吉林医学,2011,32(8):1556-1557.

[25] 董少元,李学信,屈艳玲.重组人脑利钠肽治疗急性心肌梗死再灌注心律失常的疗效观察[J].中西医结合心脑血管病杂志,2012,10(10):1178-1179.

[26] 吴小波,李斌,王圣.依达拉奉对急诊PCI术后心肌缺血再灌注损伤的影响[J].海南医学，2011，22(3):53-55.

[27] 吕云波,曾秋棠.依达拉奉对大鼠缺血/再灌注心肌细胞凋亡的影响[J].实用医学杂志,2008,24(16):2764-2766.

[28] 楼丹飞,王骁,曹敏,等.超微细粉小复方等对大鼠心肌缺血/再灌注损伤能量代谢的影响研究[J].中华中医药学刊，2011,29(10):2277-2279.

[29] 张宏考,方明,肖俊会,等.黄连素预处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用[J].郧阳医学院学报,2009,28(1):20-22.

[30] 于永燕，于丁.黄连素预处理对家兔心肌缺血/再灌注损伤的抗氧化保护作用[J].湖南中医药大学学报，2011，31(10):7-11.

[31] 余浩,王祥,涂远超,等.冠心宁注射液对大鼠缺血/再灌注心肌的保护作用研究[J].心血管康复医学杂志,2010,19(1):91-93.

[32] 张启霞,秦玲.碟脉灵注射液对心肌缺血再灌注损伤大鼠心肌肌钙I,T的影响[J].中华老年学杂志，2010，30(1):58-59.

[33] 高翔，高全，李涛，等.葛根素预处理保护心肌缺血再灌注损伤的机制[J].贵阳医学院学报，2007，32(1):37-41.

[34] 杨鸿雁,彭艳玲,刘兴德.维生素C对心肌缺血/再灌注家兔心功能和SOD、MDA的影响[J].贵阳医学院学报,2010,35(6):555-557.

[35] 史敏.硫酸镁及维生素C对急性心肌梗死溶栓治疗中再灌注损伤的保护作用[J].中国社区医师,2011,13(15):31.

[36] 金元玖,李正信,吴晓艳.蛇毒纤溶酶对急性心肌梗死溶栓再通患者的心肌保护作用[J].血栓与止血学，2010，15(4):161-163.

[37] 李艳华,张丽莉,范晓军.缺血预适应减轻急性心肌梗死缺血/再灌注损伤的临床观察[J].中国误诊学杂志,2008,8(25):6063.

[38] 张钧华,陈魁,陈健,等.丝裂素活化蛋白激酶参与缺血预处理延迟保护作用[J].中华心血管病杂志，1997，25(3):215-218.