儿童青少年非霍奇金淋巴瘤的研究进展

黄行志，洪亚然(综述)，沈丽达(审校)

(昆明医科大学第三附属医院，云南省肿瘤研究所肿瘤化疗研究中心，云南省肿瘤医院内一科，昆明 650118)

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma，NHL)是一组高度异质性的淋巴组织恶性增殖性肿瘤，在儿童青少年大多数为高度恶性、弥漫性的肿瘤。儿童青少年NHL患病率低，并有如下特点：①目前缺少根治性治疗方法；②没有统一的标准治疗方法；③由于发病率低，在临床试验中人数较少，难以用传统的实验方法进行研究。本文就儿童青少年常见病理类型NHL的流行病学、临床特点、治疗进展等方面进行综述。

1 儿童青少年NHL概况

1.1流行病学 儿童青少年淋巴瘤通常定义为年龄≤18岁的淋巴瘤患者[1]。在美国，新诊断的儿童青少年淋巴瘤患者中NHL大约占45%，在儿童青少年恶性肿瘤中的发病率中排第3位，约为10%，仅次于急性白血病和脑肿瘤[2]。美国国家癌症研究所通过监测、流行病学和最终结果数据库注册机构的数据分析发现，NHL在儿童青少年中的发病率从1975年的10.7人/100万上升到1995年的16.3人/100万，而这种增长的原因尚未确定[2]。儿童青少年NHL的发病率随年龄的变化而变化，但不像霍奇金淋巴瘤那样出现双峰现象，发病率从出生到4岁持续增加，达到一定高度后，继续缓慢增加。儿童青少年NHL的发病率男性多于女性，男性约占所有发病人数的70%[3]。美国白人儿童青少年NHL的发病率高于黑人，但其具体原因暂不清楚[4]。英国新诊断的儿童青少年淋巴瘤患者中，NHL患者大约占75%，并具有弥漫生长、高度恶性、结外累及等特征；欧洲新诊断的NHL患者占儿童青少年恶性肿瘤患者的6%，且成熟B细胞淋巴瘤患者占NHL患者的85%以上[5]。

1.2病理与分子生物学特征 NHL细胞保留着来源细胞株的功能和表面特征，即B细胞或T细胞的表面特征，可根据其形态、免疫表型、组化染色、细胞遗传标记和分子学分析进行分型。儿童青少年NHL的组织学类型与成人NHL分型不同，大多数儿童青少年NHL可分为3种主要组织学类型：伯基特淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma，BL)、淋巴母细胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma，LBL)和间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma，ALCL)[6]。大部分BL表达B细胞表面抗原(主要为免疫球蛋白M)，LBL表达T细胞表面抗原，而ALCL可分为两个病理亚型，即免疫母细胞的B细胞肿瘤和T细胞来源大细胞未分化肿瘤。

研究表明，大多数地方性和散发性BL高水平表达c-myc癌基因，位于第8号染色体的c-myc原癌基因与位于14号染色体上的1q重链基因有同样的限制性核酸内切酶片段，因而发生(8q-；14q+)易位可能是BL的一个重要标志，c-myc癌基因可引起其基因产物的异常表达，导致细胞无节制增殖和肿瘤的形成[7-8]。LBL为前体淋巴细胞来源的高度侵袭性NHL，目前在LBL中，许多分子致病的研究都基于T细胞白血病。因为两者是具有不同表现的同一疾病，其中的染色体异位类似于BL，都是功能性基因异位至免疫球蛋白基因序列之后，涉及到的重排基因大多数为T细胞急性淋巴白血病因子；但关于T细胞急性淋巴白血病和其他异位基因致癌的机制尚不清楚[9]。LBL的形态学特征是恒定表达CD30抗原，起源于T淋巴细胞或裸核细胞免疫表型[10]，最新的世界卫生组织分类中将ALCL归类于外周T细胞淋巴瘤。40%～60%的ALCL患者由于特殊的染色体t(2； 5) (p23； q35) 易位而产生间变性淋巴瘤激酶基因[11]。

1.3临床特点 一般认为，儿童青少年NHL的临床表现与成年患者不同，常表现为全身性的淋巴系统和淋巴结外的受累，往往起病突然，生长迅速，广泛扩散。所有淋巴结包括肠管集合淋巴结、纵隔和胸腺、咽淋巴环、盆腔脏器、肝和脾均可受侵，淋巴结外组织的受侵常见于皮肤、睾丸、骨、骨髓和中枢神经系统，临床表现与肿瘤的组织学亚型有关[12]。

儿童青少年BL主要累及结外，尤其是颌骨、眼眶、腹腔脏器和中枢神经系统等，其次是回盲部、卵巢、肾脏和乳腺等，肺及长骨受累少见。一般不累及外周淋巴结和脾，也很少发生白血病。颌骨和眼眶的肿瘤在局部生长，可侵蚀破坏邻近组织，造成面部畸形；发生于腹腔的肿瘤常形成巨大肿块，并可累及腹膜后淋巴结、卵巢、肠管、肾脏和肝脏等器官。儿童青少年LBL主要发生于淋巴结，常累及纵隔、骨髓及中枢神经系统，且易演变为白血病。50%～70%的患者有前纵隔肿块，大的纵隔肿块可伴有胸腔积液，并常因压迫气管而出现呼吸系统症状；有时因食管受压而出现吞咽困难；也可出现上腔静脉受压，表现为颈静脉扩张，上肢和面部水肿[13]。对有全身淋巴结病变或脾大的患者，应考虑骨髓受侵和中枢神经系统受累的可能。儿童青少年ALCL主要为间变性淋巴瘤激酶阳性，常表现为外周或腹部淋巴结肿大，弥漫性广泛浸润，可伴腹股沟淋巴结受侵；部分患者伴有脾大，约半数患者为Ⅲ、Ⅳ期并伴盗汗、发热和体质量下降等症状，其中高热和体质量下降较常见；大部分患者有结外受侵，皮肤、骨和软组织是最常见的结外受侵部位，胃肠道、纵隔和中枢神经系统受侵较少见[14]。

1.4诊断和预后因素 淋巴瘤患者的诊断主要是通过淋巴组织取材活检，并辅以组织学、细胞和分子遗传学的评价。儿童青少年NHL常常可导致上腔静脉综合征等急症，应采用创伤小的检查方法(如病灶细针穿刺、骨髓穿刺、对浆膜腔积液进行细胞学检查等)，尽早明确诊断，及时进行化疗或放疗[15]。评估患者分期包括传统的影像学检查，如：超声波检查、CT检查、MRI检查等；进展期患者，往往需要通过脑脊液和骨髓细胞学检查来进一步明确分期。正电子发射断层显像(positron emission tomography，PET)/CT检查可精确NHL的分期，在治疗前，可通过PET/CT了解病变范围，与传统的影像学相比，PET/CT的假阳性率和假阴性率更低，对颈部和肺部检查的精确度相仿，对肝脏、脾脏等部位的检出率较高[16]。随着更多前瞻性研究的进行，PET/CT技术将会在儿童青少年淋巴瘤的诊断过程中成为越来越有用的工具。

儿童青少年淋巴瘤最重要的预后变量因素是肿瘤负荷，常常通过淋巴瘤分期和血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平来评估肿瘤负荷。Ⅲ、Ⅳ期的患者，血清LDH高于400 U/L的预后明显比LDH低于400 U/L的差[17]。有研究发现，肿瘤坏死因子和淋巴毒素α与儿童青少年BL预后明显相关[18]。

2 儿童青少年NHL治疗进展

2.1BL的治疗 BL是一种高度侵袭性NHL，特点是增殖快速。根据其临床表现特点可分为低危NHL和高危NHL，低危NHL为Ⅰ期病变、LDH正常、腹部病灶可完全切除或者单个腹外病灶直径<10 cm；超过该范围为高危NHL。BL的治疗以短程和密集化疗为基础，5年无事件生存率(event free survival，EFS)达80%以上[19]。法国的一项使用大剂量环磷酰胺+高剂量的甲氨蝶呤/亚叶酸钙+阿糖胞苷+长春新碱+泼尼松+多柔比星治疗BL的研究发现，患者的5年EFS达92.5%；早期患者经2个周期密集化疗后，5年EFS可达98%；中期患者经5个周期密集化疗并加上大剂量甲氨蝶呤鞘内注射治疗后，5年EFS可达92%；晚期患者经8个疗程密集化疗加上大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷、足叶乙苷三联鞘内注射治疗后，5年EFS可达84%[20]。

2.2LBL的治疗 LBL好发于男性青少年，属于高度恶性淋巴瘤，具有急性淋巴细胞白血病的许多临床和生物学特征，进展快、病死率高，大多数患者起病时已属晚期。儿童青少年LBL患者的治疗过去多采用NHL的化疗方案，完全缓解率为71%，5年总生存率为32%，5年EFS为22%[21]，10%的患者最终出现疾病进展或复发[22]。近年来通过应用高强度类似急性淋巴细胞白血病(甲氨蝶呤+多柔比星+阿糖胞苷+依托泊苷+长春新碱+异环磷酰胺+地塞米松，BFM-90方案)化疗方案和积极的中枢神经系统预防，疗效显著提高，3年无进展生存率提高到75%～80%，但高危患者的3年无进展生存率仅为40%甚至更低[23]。Samochatova等[24]在一项对儿童LBL患者的回顾性分析中发现，使用BFM-90方案治疗的治愈率达到了90%。孙晓非等[25]采用改良的BFM-90方案治疗儿童青少年LBL，结果发现，诱导缓解的完全缓解率达88.8%，总有效率达90.7%，3年总生存率达78.3%。

2.3ALCL的治疗 根据国际淋巴瘤研究组所建议的临床分类方案，ALCL属于侵袭性淋巴瘤。从20世纪80年代后期始，儿童青少年ALCL的治疗方案差异较大，部分医院应用急性淋巴细胞白血病治疗方案，主要针对处于疾病早期阶段的患者；而另一部分医院应用短疗程、脉冲式B细胞淋巴瘤的化疗方案，主要针对处于疾病进展期阶段的患者；对一些有巨大肿瘤的患者给予局部30～50 Gy的放疗[26]。来自法国的一项研究表明，应用联合国儿童肿瘤研究组治疗淋巴瘤的方案，儿童青少年ALCL早期患者的3年EFS为94%，但进展期患者的3年EFS只有55%[27]。在意大利儿童青少年血液肿瘤科的一个多中心试验中，应用改良的甲氨蝶呤+多柔比星+阿糖胞苷+长春新碱+异环磷酰胺+天冬酰胺酶+羟基脲+卡莫司汀+泼尼松方案，并加上24个月的维持治疗，虽然近90%的患者达到了完全缓解，但10年EFS只有65%[28]。在由德国、澳大利亚、瑞士3个国家组织的一项研究中发现，应用BFM-90方案治疗89例ALCL患者，结果发现患者的5年EFS为76%[29]。Ashworth等[30]应用蒽环类药物联合的化疗方案治疗儿童青少年ALCL患者，结果发现，患者的5年EFS可达79%。

3 展 望

近数十年来，研究人员对儿童青少年NHL的研究不断深入，尤其是病理学和分子生物学的发展使得人们对淋巴瘤的探讨达到了基因水平，通过使用短疗程、高强度化疗方案治疗，使NHL成为儿童青少年中治疗最成功的癌症。然而从发病率和病死率来看，对这一严重危害儿童青少年健康和生命的疾病，仍然存在许多未能解决的问题。由于组织学亚型和临床分期不同，预后也存在差异，且儿童青少年NHL恶性程度高、进展快，应进一步引起科研和临床工作者的重视，尽可能早期诊断、早期治疗，以改善预后。同时对其病因和发病机理进行研究，寻找新的治疗靶点，进一步提高治愈率，延长患者的生存期。相信随着对儿童青少年NHL研究的不断深入，临床中所遇到的困惑和难点将会得到逐一解答。

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