鼻咽癌远处转移研究的进展

李思维，赵 博，张荣君(综述)，何卓凯(审校)

(桂林医学院附属医院放疗科，广西 桂林 541001)

随着综合治疗技术的进步、设备的更新和临床诊疗的水平提高，鼻咽癌的临床疗效大大提高，但导致死亡的主要原因，远处转移为60%，而局部复发仅36%[1-2]。研究表明，同期放化疗相对于放疗和放疗结合辅助化疗，可提高局部控制率，延长生存时间，但对远处转移率无影响[3-4]。目前，预防和治疗鼻咽癌远处转移的常用方法是化疗，但如何确定需要接受化疗的人群、化疗开始的时间和疗程，尚无循证医学证据[5]。因此，早期预测、合理评估鼻咽癌患者远处转移的风险，针对患者的个体情况选择合适的综合治疗方案，对提高鼻咽癌患者的临床疗效和延长生存时间有重要意义。研究发现，多种分子生物学指标与鼻咽癌远处转移和预后有明显相关性，为鼻咽癌的个体化综合治疗策略提供重要依据[6]。但分子生物学检测成本高，检测流程复杂，临床上大规模开展有一定难度，本文主要就鼻咽癌远处转移的临床相关因素予以综述。

1 一般情况

不同性别和年龄的鼻咽癌患者，其远处转移发生率明显不同。研究表明，性别是影响鼻咽癌远处转移的独立预后因素，男性患者发生远处转移的危险性明显高于女性，风险比为8∶1，差异显著[7-8]。年龄也是预后影响因素之一，鼻咽癌治疗失败的主要原因是远处转移和局部复发，但年龄超过65岁的老年鼻咽癌患者局部复发多于远处转移，而<65岁的成年组治疗失败以远处转移多见[9-10]。推测其内在原因可能涉及到与年龄相关的内分泌代谢、组织修复能力、细胞凋亡、器官功能等一系列复杂因素。对不同年龄、性别的患者选择合适的治疗方案，有助于减少肿瘤远处转移，提高其无瘤生存率和总生存率。

2 血小板水平

近年来大量研究发现，血小板计数的改变与恶性肿瘤的生物学行为密切相关，表现在对肿瘤的发展、转移及肿瘤的血管形成方面都有着重要的影响[11]。研究表明，恶性肿瘤的转移与血小板活化数目或血小板活化可能性呈正相关，恶性肿瘤伴发的血小板增多者占16%～60%，血小板增多可作为判断肿瘤预后的一个参考指标[12-13]。Kim等[14]研究表明，肿瘤细胞与血小板的相互黏合是肿瘤转移的中心环节，恶性肿瘤血行转移的过程中，所有中间步骤均有血小板的参与，血小板可以促进肿瘤的血行转移。此外，血小板有转运及释放血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)功能，而VEGF是肿瘤细胞中较重要的促血管新生因子，其对肿瘤局部生长、扩散及转移有重要作用。国内一项大样本的研究表明，血小板计数超过300×109/L的273例鼻咽癌患者与300×109/L以下的495例患者比较，其远处转移发生率具有显著差异[15]。动态监测血小板计数变化，并与其他肿瘤指标结合判断，对判断鼻咽癌的远处转移有重要意义，可以作为一个有效而简单易行的方法。

3 EB病毒

鼻咽癌的发生除与遗传、环境因素有关外，EB(Epstein Barr virus)病毒感染也是其重要病因。研究表明，鼻咽癌分期、预后与EB病毒DNA浓度存在高度相关性，浓度越高，分期越晚，预后越差[16-17]。Lin等[18]的研究证实了血浆中的EB病毒DNA来源为整合了EB病毒的鼻咽癌细胞，对血浆EB病毒DNA与鼻咽癌原发部位组织EB病毒DNA分别进行基因测序，两者基因序列基本一致，为血浆EB病毒DNA定量检测在鼻咽癌临床诊治中的应用提供了最直接的理论依据。检测EB病毒DNA血浆浓度反映肿瘤负荷，可对其预后做一初步判断。此外，中国2008版TNM分期中，EB病毒DNA水平也与其呈正相关关系，EB病毒DNA的检测在国内临床中也能得到较好的应用[19]。

尽管经过规范综合治疗，部分患者在治疗结束的时候，仍可检测到血浆EB病毒DNA。目前的常规检查手段，无法检查到细胞水平的微转移灶，如果在治疗前和治疗时肿瘤细胞转移至循环系统，可能会在治疗结束时出现EB病毒DNA阳性的情况，如果没有后续的抗肿瘤治疗，这些肿瘤细胞在治疗结束后随血循环到达其他器官，发生远处转移的可能性明显增高。因此，治疗结束时检测血浆EB病毒DNA比治疗前检测对复发、转移的评估更有意义[20-21]。Leung等[17]的研究进一步揭示了EB病毒DNA浓度对鼻咽癌远处转移的预测价值，该研究发现，对于Ⅰ、Ⅱ期的鼻咽癌患者，如果治疗前血浆EB病毒DNA浓度超过4000copy/ml，其远处转移风险远高于低于4000copy/ml者,两组患者的差异具有统计学意义。因此，血浆EB病毒DNA定量检测可以作为鼻咽癌临床诊治中重要的非侵入性检测手段，对预测发生远处转移的高危人群有重要意义，可指导个体化的放化综合治疗。

4 TNM分期

TNM分期与肿瘤预后密切相关，对预测鼻咽癌远处转移同样有重要意义。局部控制率和区域控制率低，是导致远处转移的重要原因[22-23]。T分期与N分期较晚的患者，尤其T4期肿瘤，由于紧邻脑干，严重限制了放射治疗的剂量，使肿瘤无法得到有效放射治疗，导致局部区域控制率下降。研究表明，局部区域无复发患者比局部区域复发患者的5年无远处转移生存率提高11%[24]。因此，对T分期较晚的患者，应注意寻找肿瘤照射剂量与周围重要组织的耐受剂量之间的最佳平衡点，最大限度提高局部控制率以减少远处转移。

相比于T分期，N分期对远处转移的影响更加重要，是鼻咽癌发生远处转移的重要危险因素。易俊林等[25]分析了905例鼻咽癌病例资料，124例发生远处转移，与分期明显相关，发生远处转移与未发生远处转移患者中，T分期没有明显差异，但N分期差异明显。张勇等[26]研究表明，N分期越高、颈部淋巴结的部位越靠近下颈、数目越多、体积越大、活动度越差，远处转移发生的时间越短。因此，鼻咽癌的分期、是否存在颈淋巴结转移，对预测其远处转移有重要意义，可作为临床治疗的重要参考。

5 临床治疗因素

肿瘤病理活检的重要原则是避免或最大限度减少肿瘤的扩散或针道种植转移。对颈部淋巴结活检，尽管遵循肿瘤块状切除原则，但切除过程中仍无法完全避免对肿瘤的挤压和细胞脱落。细针穿刺，容易导致针道种植转移。对以颈部淋巴结肿大为首发症状的鼻咽癌患者，颈部淋巴结活检可促进其远处转移。龚幼平等[27]报道,颈淋巴结活检组鼻咽癌远处转移率为42.2%(19/45),而鼻咽镜活检组仅为20%(101/505)，两组患者的差异有统计学意义。鼻咽癌患者行颈部淋巴结活检后，最好的补救措施是尽快在2周内开始治疗以减少远处转移的风险，其无远处转移率与鼻咽镜活检组无显著差异；颈部淋巴结术后未及时治疗，是导致鼻咽癌远处转移的高危因素[28]。恶性肿瘤淋巴结活检的操作要求极高，取材过程中可能出现肿瘤细胞脱落、挤压肿瘤等，这都会促进鼻咽癌远处转移，故应尽量避免，最好应用鼻咽镜取活检，减少远处转移。

6 结 语

鼻咽癌的远处转移与多种因素有关，目前对鼻咽癌血清中癌转移标志物的监测虽然是理想的筛查方法，但其特异性、敏感性都有待进一步深入研究，且由于技术要求高，难以大规模在临床上开展。与远处转移相关的高危因素不能作为准确预测远处转移的依据，但它对预测鼻咽癌远处转移的发生、预后的判断，提供了重要的线索。多因素结合，再结合血清标志物，以期找到预测鼻咽癌远处转移的有效数学模型，从而采用更科学、更准确的方法，指导临床鼻咽癌的治疗。

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