直接肾素抑制剂阿利吉仑治疗高血压病的研究进展

王飞宇，白 元，蔡亚梅，秦永文*

(1.第二军医大学长海医院心血管内科，上海 200433；2.第二军医大学药学院药物分析学教研室，上海 200433)

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)在高血压病发生、发展过程中起到极其重要的作用。血管紧张素转化酶抑制药(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药(angiotensin receptor blockers，ARB)等传统RAAS抑制剂在高血压病治疗中的地位已经得到广泛认可和证明，它们能够阻止血管紧张素Ⅱ(angiotensinogen Ⅱ，AngⅡ)介导的血管收缩，减轻水钠潴留，抑制醛固酮及血管加压素的释放，抑制交感神经兴奋，抗炎及抑制细胞生长等。然而，随着研究的深入，人们发现ACEI、ARB等并不能达到最佳的RAAS抑制作用，其反馈作用使血浆肾素活性(plasma renin activity，PRA)升高，因而使其疗效受限[1]。肾素催化血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ是RAAS途径的限速步骤，因此理论上，直接肾素抑制剂(direct renin inhibitors，DRIs)可从源头上实现对RAAS的抑制作用，同时不引起PRA升高，降压作用应该更加明显。

1 阿利吉仑的药理

阿利吉仑(aliskiren)是第一个用于治疗高血压的口服DRIs，可抑制血浆肾素的活性，从而抑制血管紧张素Ⅰ(Angiotensin Ⅰ, AngⅠ)及AngⅡ的形成[2]，因此在DRIs治疗下，PRA、AngⅠ、AngⅡ均下降[1]。口服阿利吉仑，达峰时间(tmax)为3～6 h，多次给药后，5～8 d血药浓度达稳态[3]。最终主要以原形药物通过胆汁排出体外，不经细胞色素P450途径代谢[4]，因此与经P450途径代谢的药物(如塞来昔布、西咪替丁、洛伐他汀、阿替洛尔等)合用时几乎无相互作用[2,5]。另外，年龄、性别、种族等生理因素以及肝、肾功能损伤及糖尿病等病理因素均不影响阿利吉仑的药代动力学[6]。

2 阿利吉仑在高血压病治疗中的应用

2.1 阿利吉仑单用的降压效果 阿利吉仑是一种全新的降压药物。多项临床试验证明，阿利吉仑单用时其降压效果与现有降压药物相当或更优。在一项对轻、中度高血压病人为期8周的安慰剂对照试验中，单用阿利吉仑150或300 mg/d，收缩压(SBP)及舒张压(DBP)的降低作用远远超过安慰剂组[7, 8]。226名轻、中度原发性高血压病人服用阿利吉仑37.5、75、150、300 mg/d或氯沙坦100 mg/d，阿利吉仑的降压效果呈剂量依赖性，服药4周后 75、150、300 mg/d阿利吉仑使SBP降低(5.3±11.3)、(8.0±11.0)、(11.0±11.0) mm Hg，与100 mg/d氯沙坦作用[(10.9±13.8) mm Hg]比较无显著差异[9]。另一项为期8周的安慰剂对照试验中，652名高血压病人随机分为阿利吉仑150、300、600 mg/d，厄贝沙坦150 mg/d或安慰剂组。结果显示，阿利吉仑150 mg/d的降压效果与厄贝沙坦150 mg/d相当，阿利吉仑和厄贝沙坦使SBP/DBP分别降低11.4/9.3 和12.5/8.9 mm Hg，而阿利吉仑300和600 mg/d降压作用更强[7]。Strasser等[10]在183名重度高血压病人中比较了阿利吉仑和赖诺普利的降压效果。阿利吉仑和赖诺普利的初始剂量分别为150和20 mg/d，在1、2或4周后，近3/4病人因降压作用不理想把两药的剂量均加倍；一半左右病人在2、4或6周后，再加服氢氯噻嗪25 mg/d，共8周，分别使SBP/DBP降低20.0/18.5和22.3/20.1 mm Hg。Zhu等[11]进行的一项为期8周的随机、双盲、平行对照试验表明，阿利吉仑75、150、300 mg/d的降低DBP作用显著(P<0.000 1)强于雷米普利5 mg/d；阿利吉仑75、150、300 mg/d组SBP/DBP分别降低12.24/10.66、12.16/10.04和14.39/11.63 mm Hg，而雷米普利组只降低11.46/9.19 mm Hg，且阿利吉仑组的血压控制率均高于雷米普利组。在阿利吉仑与阿替洛尔的对比试验中，口服阿利吉仑150 mg/d或阿替洛尔50 mg/d，6周后剂量加倍，继续服用6周。结果表明，在两个时间点(6、12周)阿利吉仑降低SBP的作用与阿替洛尔相当，但降低DBP的作用不如阿替洛尔[12]。

2.2 阿利吉仑在联合用药中的降压效果 一项名为ACQUIRE的研究纳入688名中度高血压病人，阿利吉仑单用或与氢氯噻嗪联合应用(以达到快速强化降压)，阿利吉仑及氢氯噻嗪的初始剂量分别为150和12.5 mg/d，用药1周后，两药的剂量均加倍，继续服用11周。结果显示，两药联合应用的降压作用显著强于单用组(P<0.000 1)，SBP/DBP分别降低30.0/12.6(合用组)和20.3/8.2 mm Hg(单用组)[13]。服药1周时两治疗组血压值均显著降低，8周时血压降低达最大值，且耐受性良好，阿利吉仑单用或与氢氯噻嗪联合应用降压均安全有效[14]。ACCELERATE研究中，1254名高血压病人按1∶1∶2随机分为阿利吉仑、氨氯地平及两药联合应用3组，阿利吉仑和氨氯地平的初始剂量分别为150和5 mg/d，服药8周；随后各组药物剂量均加倍，继续服药8周；此时所有病人改为阿利吉仑300 mg/d与氨氯地平10 mg/d联合使用，再服药8周；随后根据血压控制情况再加服氢氯噻嗪或安慰剂8周(SBP>140 mm Hg或者DBP>90 mm Hg者加用氢氯噻嗪12.5 mg/d，否则加用安慰剂)，整个研究历时共32周，监测各时间点病人血压。结果显示，起始联合治疗组8～24周降压幅度比等剂量的单用治疗组大6.5/3.7 mm Hg，据此结果研究员建议高血压病人应该早期联合使用阿利吉仑及氨氯地平控制血压[15]。一项关于阿利吉仑及氨氯地平联用的荟萃(meta)分析进一步证实了两者联用的降压效果[16]。在一项阿利吉仑与缬沙坦的对比试验中，1797名轻、中度高血压病人随机分为阿利吉仑组、缬沙坦组、安慰剂组及联合用药组，阿利吉仑和缬沙坦的初始剂量分别为150和160 mg/d，4周后各组剂量加倍，继续服用4周。结果表明，联合用药组明显降低DBP(降低12.2 mm Hg)，高于单用阿利吉仑(降低9.0 mm Hg)或缬沙坦(降低9.7 mm Hg)[17]。该结果也得到了另一项临床试验的支持[18]。

3 阿利吉仑的心血管保护作用

ASPIRE-HIGHER项目是迄今为止最大规模的临床研究计划，旨在评估阿利吉仑的心、肾保护作用。该计划包含14项临床试验(10个中间终点研究和4个硬终点研究)，35 000多例病人参与，最长随访6年。其中一项评价阿利吉仑单独使用或与氯沙坦联合使用逆转左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)作用的临床试验(the aliskiren left ventricular assessment of hypertrophy trial, ALLAY)，发现阿利吉仑与氯沙坦在改善LVH方面疗效相当。该研究共入选465名体质量指数(body mass index, BMI)>25 kg/m2的高血压病人，其中460例有LVH证据，随机分为阿利吉仑300 mg/d组、氯沙坦100 mg/d组或阿利吉仑300 mg/d+氯沙坦100 mg/d组，服药36周，病人同时服用RAAS抑制剂之外的其他降压药物使血压达标。在入组和试验结束(36周)时通过磁共振影像(magnetic resonance imaging, MRI)评价、比较左心室质量指数(left ventricular mass index，LVMI)的变化及差别。结果显示，各组LVMI均有明显下降，其中阿利吉仑降低LVMI作用与氯沙坦相当，联合用药组可进一步降低LVMI达20%，且安全性、耐受性良好[19]。Vardeny等[20]对ALLAY研究进行了进一步的数据分析后认为，对于合并糖尿病的LVH病人，与单独使用氯沙坦比较，氯沙坦与阿利吉仑联合用药降低LVH作用更强。但由于样本量有限，该结论有待于大样本量研究的验证。一项观察阿利吉仑治疗慢性心衰作用的临床试验(ALOFT研究)，选取美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、伴有高血压、脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)>100 pg/ml、曾使用ACEI/ARB或β受体阻滞剂的病人，在常规治疗的基础上，一组病人接受安慰剂治疗 (n=146)，另一组病人接受阿利吉仑150 mg/d(n=156)治疗。3个月治疗结果显示，安慰剂组N端脑钠肽原(NT-proBNP)上升了(762±6123) pg/ml，阿利吉仑组NT-proBNP下降了(244±2025) pg/ml，同时在ACEI/ARB或β受体阻滞剂的基础上加用阿利吉仑安全性与耐受性良好，出现肾功能不全、症状性低血压、高血钾的概率与安慰剂组无显著差异[21]。阿利吉仑及缬沙坦通过阻断RAAS降低Pro-BNP(AVANT-GARDE)的试验，入选1101名急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)后病情稳定、无心衰或左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤40%的证据，但NT-proBNP升高的病人，随机分成阿利吉仑、缬沙坦、联合用药及安慰剂组。服药8周后，各组NT-proBNP均明显下降，降幅并无差别(安慰剂42%，阿利吉仑44%，缬沙坦39%，联合用药36%)。表明对ACS后NT-proBNP水平较高、但心室收缩功能尚可、而无心衰证据的病人，早期使用RAAS抑制剂缬沙坦、阿利吉仑或两药合用，对降低Pro-BNP并无益处[22]。该研究的结果与ALOFT试验相悖，合理的解释是：两项研究中随机化病人的神经体液基础水平不同。ASTRONAUT研究旨在研究阿利吉仑对住院心衰病人的临床作用，该研究比较了使用阿利吉仑或安慰剂治疗的住院心衰病人出院后的病死率及心衰再入院率。出院后6、12个月随访，证实服用阿利吉仑的病人NT-proBNP显著降低(与ALOFT研究一致)，但心血管事件的病死率以及心衰再入院率并未明显降低[23]。另外，一项关于阿利吉仑对慢性心衰病人临床作用的研究(ATMOSPHERE研究)也正在进行中[4]。

4 阿利吉仑的安全性及耐受性

在上述所有研究中，病人对阿利吉仑150和300 mg/d均能良好耐受，不良事件发生率与安慰剂组相似，通常程度较轻并很少引起治疗终止。最常见的不良事件为头痛(5.8%)、鼻咽炎(2.6%)、腹泻(1.4%)[6]。阿利吉仑与雷米普利的对照研究中，阿利吉仑与个别咳嗽(0.6%～1.2%)事件相关，但同ACEI相比，咳嗽的发生率不足雷米普利(5.2%)的1/4[11]。在探讨阿利吉仑与左心室重构关系的试验中，急性心肌梗死后2～8周的病人，在心肌梗死后进行标准治疗(包括一种RAAS抑制剂)的基础上，使用阿利吉仑不仅不能减轻左心室重构，反而增加了不良事件发生率[24]。ALTITUDE试验入选8600例具有高危心、肾并发症风险的2型糖尿病病人，在ACEI或者ARB的基础上联用阿利吉仑的疗效。该试验计划随访48个月[25]，然而2011-11-20诺华公司宣布，因病人使用阿利吉仑(商品名 Rasilez/Tekturna,Novartis)后并无明显获益，而不良事件不断增多，因此其安全监督机构建议提前终止试验。更重要的是，血钾基线值>5.0 mmol/L的病人联合使用阿利吉仑与ACEI或ARB，主要复合终点心、肾不良事件的发生率显著升高[26]。因此，美国FDA及欧洲药品审评管理局(European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA)发表明确声明，对于诊断为糖尿病或肾小球滤过率低于60 ml·min-1·1.73 m-2的病人，阿利吉仑不应与ACEI或ARB联用[27]。

5 结 语

从药理学来看，肾素活性可以作为抑制RAAS的新靶点。阿利吉仑是一种全新的RAAS抑制剂，通过直接抑制肾素活性而起效。目前完成的研究表明，单用阿利吉仑或者与其他RAAS抑制剂、利尿剂及钙通道阻滞药等联合使用，均能明显降低高血压病人的血压，然而对于阿利吉仑在降压之外的应用仍需进一步研究。

【参考文献】

[1] O’Brien E, Barton J, Nussberger J,etal. Aliskiren reduces blood pressure and suppresses plasma renin activity in combination with a thiazide diuretic, an angiotensin-converting enzyme inhibitor, or an angiotensin receptor blocker[J]. Hypertension，2007，49(2)：276-284.

[2] Dieterle W, Corynen S, Vaidyanathan S,etal. Pharmacokinetic interactions of the oral renin inhibitor aliskiren with lovastatin, atenolol, celecoxib and cimetidine[J]. Int J Clin Pharmacol Ther，2005，43(11)：527-535.

[3] Nussberger J, Wuerzner G, Jensen C,etal. Angiotensin Ⅱ suppression in humans by the orally active renin inhibitor aliskiren (SPP100) comparison with enalapril[J]. Hypertension, 2002, 39：e1-e8.

[4] Krum H, Massie B, Abraham W T,etal. Direct renin inhibition in addition to or as an alternative to angiotensin converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure：rationale and design of the Aliskiren Trial to Minimize Outcomes in Patients with Heart failure (ATMOSPHERE) study[J]. Eur J Heart Fail，2011，13(1)：107-114.

[5] Ayalasomayajula S, Tchaloyan S, Yeh C M,etal. A study of the pharmacokinetic interactions of the direct renin inhibitor aliskiren with allopurinol, celecoxib and cimetidine in healthy subjects[J]. Curr Med Res Opin，2008，24(3)：717-726.

[6] Bonanni L, Dalla Vestra M. Oral renin inhibitors in clinical practice: a perspective review[J]. Ther Adv Chronic Dis， 2012，3(4)：173-181.

[7] Gradman A H, Schmieder R E, Lins R L,etal. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, provides dose-dependent antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability in hypertensive patients[J]. Circulation，2005，111(8)：1012-1018.

[8] Villamil A, Chrysant S G, Calhoun D,etal. Renin inhibition with aliskiren provides additive antihypertensive efficacy when used in combination with hydrochlorothiazide[J]. J Hypertens，2007，25(1)：217-226.

[9] Stanton A, Jensen C, Nussberger J,etal. Blood pressure lowering in essential hypertension with an oral renin inhibitor, aliskiren[J]. Hypertension，2003，42(6)：1137-1143.

[10] Strasser R H, Puig J G, Farsang C,etal. A comparison of the tolerability of the direct renin inhibitor aliskiren and lisinopril in patients with severe hypertension[J]. J Hum Hypertens，2007，21(10)：780-787.

[11] Zhu J R, Sun N L, Yang K,etal. Efficacy and safety of aliskiren, a direct renin inhibitor, compared with ramipril in Asian patients with mild to moderate hypertension[J]. Hypertens Res，2012，35(1)：28-33.

[12] Dietz R, Dechend R, Yu C M,etal. Effects of the direct renin inhibitor aliskiren and atenolol alone or in combination in patients with hypertension[J]. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst，2008，9(3)：163-175.

[13] Black H R , Kribben A, Aguirre Palacios F,etal. Aliskiren alone or in combination with hydrochlorothiazide in patients with the lower ranges of stage 2 hypertension：The ACQUIRE randomized double-blind study[J]. J Clin Hypertens (Greenwich)，2010，12(12)：917-926.

[14] Black H R, Aguirre P F, Wright M,etal. Aliskiren alone or in combination with hydrochlorothiazide in Hispanic/Latino patients with systolic blood pressure 160 mm Hg to <180 mm Hg (aliskiren alone or in combination with hydrochlorothiazide in patients with stage 2 hypertension to provide quick intensive control of blood pressure [ACQUIRE] substudy)[J]. J Clin Hypertens (Greenwich)，2012，14(8)：514-521.

[15] Brown M J, Mclnnes G T, Papst C C,etal. Aliskiren and the calcium channel blocker amlodipine combination as an initial treatment strategy for hypertension control (ACCELERATE)：a randomised, parallel-group trial[J]. Lancet，2011，377(9762)：312-320.

[16] Liu YuKai, Chen Ken, Kou Xun,etal. Aliskiren and amlodipine in the management of essential hypertension：meta-analysis of randomized controlled trials[J]. PLoS One，2013，8(7)：e70111.

[17] Oparil S, Yarows S A, Patel S,etal. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension：a randomised, double-blind trial[J]. Lancet，2007，370(9583)：221-229.

[18] Pool J L, Schmieder R E, Azizi M,etal. Aliskiren, an orally effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy alone and in combination with valsartan[J]. Am J Hypertens，2007，20(1)：11-20.

[19] Solomon S D, Appelbaum E, Manning W J,etal. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren, the angiotensin receptor blocker losartan, or both on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy[J]. Circulation，2009，119(4)：530-537.

[20] Vardeny O, Pouleur A C, Takeuchi M,etal. Influence of diabetes on efficacy of aliskiren, losartan or both on left ventricular mass regression[J]. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst，2012，13(2)：265-272.

[21] Krum H, Maggioni A. Renin inhibitors in chronic heart failure：the aliskiren observation of heart failure treatment study in context[J]. Clin Cardiol，2010，33(9)：536-541.

[22] Scirica B M, Morrow D A, Bode C,etal. Patients with acute coronary syndromes and elevated levels of natriuretic peptides：the results of the AVANT GARDE-TIMI 43 Trial[J]. Eur Heart J，2010，31(16)：1993-2005.

[23] Gheorghiade M, Böhm M, Greene S J,etal. Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure：the ASTRONAUT randomized trial[J]. JAMA，2013，309(11)：1125-1135.

[24] Solomon S D, Shin S H, Shah A,etal. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren on left ventricular remodelling following myocardial infarction with systolic dysfunction[J]. Eur Heart J，2011，32(10)：1227-1234.

[25] Parving H H, Brenner B M, McMurray J J,etal. Aliskiren trial in type 2 diabetes using cardio-renal endpoints (ALTITUDE)：rationale and study design[J]. Nephrol Dial Transplant，2009，24(5)：1663-1671.

[26] Parving H H, Brenner B M, McMurray J J,etal. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes[J]. N Engl J Med，2012，367(23)：2204-2213.

[27] Friedrich S, Schmieder R E. Review of direct renin inhibition by aliskiren[J]. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst，2013，14(3)：193-196.