甲磺酸双氢麦角毒碱治疗缺血性卒中所致头痛的疗效观察＊

吕玉花，谭 戈

（重庆医科大学附属第一医院神经内科 400016）

脑血管病是神经内科的常见疾病，缺血性卒中是常见类型，约占全部脑血管病的80%［1］。缺血性卒中以其高致残率和致死率给患者及社会带来了沉重的经济和医疗负担。头痛是缺血性卒中急性期常见症状，可出现在局部神经系统症状和／或体征出现之前、同时或者之后［2］。国际头痛诊断标准（第3版）［3］把这类头痛定义为缺血性卒中所致头痛，系新发头痛（非已有头痛加重）与缺血性卒中局灶性神经系统症状和／或体征有密切的时间相关性，或者头痛随着缺血性卒中局灶性神经系统症状和／或体征变化而变化。据统计，其发生率为10%～34%［4-5］。女性、既往有头痛病史及后循环区域的卒中患者易患头痛［6-9］。头痛症状和梗死大小及病因无关［7］。

缺血性卒中所致头痛发病机制尚不十分清楚。研究发现可能涉及偏头痛发病机制，系梗死灶直接或者间接刺激三叉神经分泌血清素和血管活性物质，这些神经递质作用于颅内外血管，引起血管舒缩功能障碍而诱发头痛［10-11］。此外，血栓或栓子对血管壁刺激、血管局部狭窄而引起周围血管代偿性扩张或血流障碍、脑水肿、梗死出血性转化、脑组织缺血缺氧导致组织内一氧化氮（NO）和谷氨酸升高、血管壁及缺血组织无菌炎症反应均可导致头痛发作［2，4，10-11］。总的说来，缺血性卒中所致头痛主要是血管性头痛和牵张性头痛［12］。

对于缺血性卒中所致头痛的治疗，目前没有统一治疗方案，文献报道一般止痛药对其有效［2］。麦角碱制剂在国内外主要用于偏头痛急性期治疗，关于治疗卒中相关性头痛的报道较少。鉴于缺血性卒中所致头痛和偏头痛的发病机制，作者尝试用甲磺酸双氢麦角毒碱治疗卒中相关性头痛，分析探讨其临床疗效。

1 资料与方法

1．1 一般资料 收集2013年8月至2014年2月重庆医科大学附属第一医院神经内科门诊和住院部收治的缺血性卒中所致头痛患者78例，诊断采用头痛协会（第3版）诊断标准。所有患者均要求在头痛期间完成头痛日记，头痛日记主要包括：（1）头痛发病时间及其与卒中关系（前、同时或者后）、发作类型，头痛性质、部位和程度，程度的评估使用VAS评分，分数越高，疼痛越严重［13］；（2）既往头痛病史（频发头痛：近年内每月头痛发作大于1 d／月；偶发头痛：近1年内头痛发作小于1 d／月）；头颅CT、CTA或MRI检查结果；入院第1天内神经内科神经功能缺损评估（national institutes of health stroke scale，NIHSS）［14］；采用急性缺血性脑卒中试验（trial oforG 10172 in acute str oke treat ment，TOAST）对缺血性卒中进行分型，分为大动脉硬化、心源性栓塞、小动脉狭窄、其他原因或不明原因所致缺血性卒中［15］。入组标准：（1）18～75岁；（2）缺血性卒中起病后24 h入院；（3）自愿参加并填写知情同意书。排除标准：（1）出血性卒中、短暂性脑缺血（transient ischemic attack，TIA）及大面积脑梗死患者；（2）有意识障碍、失语、精神错乱、痴呆、长期卧床等不能提供详细病史患者；（3）有严重肝、肾疾病及心、肺疾病，心动过缓，恶性肿瘤、精神病、癫痫、孕妇及哺乳期妇女；（4）调查期间服用硝酸盐制剂、阿司匹林及其他止痛药物的患者。本实验研究符合赫尔辛基宣言，患者中途有权自动退出试验。

1．2 方法 （1）入组患者采用简单随机分组法分为两组。治疗组口服甲磺酸双氢麦角碱片（喜得镇，天津华津制药有限公司。批号：120816，室温保存），1次2 mg，每日3次，1周为1个疗程，根据病情可以多疗程治疗。对照组服用相同剂量安慰剂治疗（安慰剂片剂，天津华津制药有限公司。批号：120813，室温保存），1周为1个疗程，可以多疗程治疗。（2）缺血性卒中治疗根据国际卒中指南进行［16］，氯吡格雷作为基础抗血小板聚集治疗用药。

1．3 观察指标 使用头痛日记观察头痛性质、持续时间、头痛强度及用药不良反应（面色苍白、晕厥、头晕、心动过缓、恶心）。1．4 统计学处理 采用SPSS19．0统计软件对所得数据进行统计分析。计量资料正态分布用±s表示，组间两两比较（治疗组和对照组年龄、入院时NIHSS评分、头痛病程）采用t检验，计数资料用率表示，率的比较采用四格表χ2检验，以P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结 果

2．1 人口学及缺血性卒中特点 2013年8月至2014年2月于本院神经内科门诊和住院部就诊的缺血性卒中所致头痛患者78例，平均年龄（58．47±4．9）岁。5例患者在试验中退出研究，最后共有41治疗组和32例对照组完成试验。治疗组和对照组在性别、年龄分布、卒中TOAST分型及入院时NIHSS评分等方面比较差异无统计学意义（表1）。

表1 两组患者人口学及卒中特点比较

2．2 头痛特点 对于参加研究73例患者，大多数患者（n＝48，65．8%）头痛在卒中后第1天出现，5例（6．8%）患者头痛在卒中前出现，17例（23．3%）患者头痛在卒中后2～3 d出现，3例（4．1%）患者头痛在卒中后5～7 d出现。头痛以持续性、双侧（n＝48，65．8%）、胀痛（n＝39，53．4%）或跳痛（n＝25，34．3%）为主要特点。头痛平均持续时间为（4．26±1．54）d。34例（46．6%）患者既往有头痛病史，其中既往有频发性头痛患者（n＝20），本次发病头痛特点与既往无明显差别。既往有偶发性头痛患者（n＝14），本次头痛症状大多与既往有差别。

2．3 疗效 治疗组和对照组头痛特点比较见表2，治疗组和对照组在头痛位置、性质和起始时间方面比较差异无统计学意义，治疗组头痛持续平均时间比对照组短（3．78±1．44 vs．4．88±1．45，P＝0．002）。头痛病程随时间变化见图1，在卒中后第5天，85．3%治疗组患者的头痛缓解，然而，只有53．6%对照组患者的头痛缓解。头痛程度随时间变化（图2），在卒中起病3 d后治疗组头痛程度比对照组轻，其中以第4天（4．52±1．55 vs．5．57±1．79，P＝0．022）、第5天（4．45±1．41 vs．5．43±0．91，P＝0．024）及第6天（3．07±1．69 vs．3．98±1．12，P＜0．01）最明显。不良反应，治理组中1例出现头晕，2例出现恶心，均未影响治疗。

表2 治疗组和对照组头痛特点比较［n（%）］

图1 治疗组和对照组头痛病程分布

图2 治疗组和对照组头痛程度随时间变化

3 讨 论

缺血性卒中所致头痛是与卒中相关头痛，临床上常被忽视。缺血性卒中所致头痛可以影响患者长期预后，有学者在随访缺血性卒中患者长期预后发现，伴发头痛的TIA和腔隙性脑梗死患者再次出现心脑血管事件的风险较无头痛患者下降［17］。此外，Leira等［11］在调查头痛和急性期神经功能恶化关系时发现，头痛可能是急性期卒中恶化危险因素，其敏感性、特异性及阳性预测值分别为56%、99%及98%。缺血性卒中患者，在承受了脑梗死所带来的生命危险、肢体残疾等打击之后，还要承受头痛带来的不快和痛苦。特别是较剧烈头痛可引起恶心、呕吐等自主神经功能症状，加重了躯体的不适感和产生焦虑，直接影响了患者的康复及生活质量［18］。因此，治疗头痛尤为重要。为给临床医生提供更多用药选择和治疗方法，本院尝试用甲磺酸双氢麦角毒碱治疗缺血性卒中所致头痛，探讨其临床疗效。

研究发现，治疗组和对照组头痛性质、部位比较差异无统计学意义。缺血性卒中所致头痛多在卒中后第1天出现，主要表现为持续性、双侧、胀痛或跳痛，46．6%患者头痛是既往偏头痛或紧张型头痛复发，这和国外研究相符［7，9］。对于头痛病程，国外文献报道其平均时间为3．8 d［9］，这和治疗组头痛病程（3．78±1．44）d相近，治疗组病程明显短于对照组。关于头痛程度，国外文献报道头痛在卒中后第1天最重［9］，这与本研究结果相符。本研究发现，治疗组从卒中起病第3天开始头痛程度比对照组减轻，尤其是第4～6天。综上所述，双氢麦角碱治疗组可以缩短缺血性卒中所致头痛病程和减轻头痛程度。

麦角碱1934年就被报道用于偏头痛的治疗，双氢麦角碱是麦角碱加工后的药物，于1945正式用于偏头痛治疗［19］，后国际上一直将其作为偏头痛治疗的一线治疗药物［20-21］。关于缺血性卒中所致头痛治疗研究较少。本研究发现，双氢麦角碱治疗卒中相关性头痛效果明显，可以缩短头痛病程和降低头痛程度。其机制可能为：双氢麦角碱是双氢麦角汀、双氢麦角柯宁碱、双氢麦角隐亭组成产物，其化学结构与多种生物胺有相似之处，可与5-羟色胺和α-肾上腺素受体结合，从而产生短暂调节血管收缩功能而治疗头痛［19，22-23］。此外，动物实验表明，静脉注射双氢麦角碱可以抑制中枢三叉神经神经传导通路［24］和神经炎症反应［25］。鉴于缺血性卒中所致头痛发病机制，双氢麦角碱（喜得镇）治疗脑血管病头痛有较好疗效，不良反应发生率低，是一种安全的药物，为缺血性卒中所致头痛的治疗选择提供了新的思路。

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