卵巢过度刺激综合征的中西医诊疗研究进展

葛明晓，陶莉莉，邓伟民

(1．广州军区广州总医院，广东广州510010;2．广州中医药大学第一附属医院，广东广州510405)

卵巢过度刺激综合征(OHSS)是体外受精－胚胎移植(IVF－ET)周期超促排卵引起的最严重的医源性并发症。在IVF－ET周期，轻度OHSS发生率为20% ～33%，中度为3% ～6%，重度为 0．1% ～2%［1－2］。随着促排卵药物治疗和 IVF周期数的迅速增加，OHSS的发生率呈增加趋势。OHSS的病理生理改变主要为卵巢增大和血管通透性增加。临床症状表现为腹胀不适、腹水、胸水、呼吸困难、少尿、肝肾功能受损、凝血功能异常及血栓形成等，可导致严重的危及生命的并发症。目前临床上主要是经验性对症治疗为主，尚无治疗OHSS的特效方法，如何有效的防治OHSS一直是困扰生殖领域的难题。现将OHSS的发病机制和中医病因病机、高危因素及预测、预防与中西医治疗研究进展情况综述如下。

1 OHSS的发病机制和中医病因病机

1.1 OHSS的发病机制 OHSS发病的中心环节是毛细血管通透性增加，血管内液体流向第三间隙，引起血液浓缩、电解质紊乱进而导致一系列临床症状。OHSS发病机制尚不十分明确，目前研究认为卵巢源性血管内皮生长因子(VEGF)、肾素－血管紧张素系统因子(活性肾素、血管紧张素Ⅱ)、炎性细胞因子(如白细胞介素(IL)－1，IL－2，IL－6，IL－8)等在OHSS发病中发挥重要作用，是导致OHSS毛细血管通透性增加的主要物质。

1.1.1 VEGF与OHSS VEGF主要来源于卵巢，VEGF通过与受体(VEGFR－2)结合，调节受体磷酸化来发挥相应的生物学效应［3－4］。VEGF 2个重要生物学功能是诱导内皮细胞的有丝分裂和增强微血管的通透作用。目前研究认为VEGF是引起OHSS最重要的因素。卵巢的卵泡膜细胞和颗粒细胞均表达VEGF和VEGFR－2。VEGF通过与受体结合可促进血管的形成及血管通透性增加。近10 a的研究表明，大鼠和人类卵巢经刺激后VEGF和VEGFR－2 mRNA表达均增加，在给予HCG后48 h，VEGF/VEGFR－2及毛细血管通透性同时达到峰值，两者之间存在线性相关［3］。Gómez等［5］研究表明HCG可导致VEGF和VEGFR－2 mRNA表达增加，其表达高峰与血管通透性高峰一致。近年来研究认为OHSS时HCG能够上调黄素化颗粒细胞VEGF的产生，减少内皮细胞封闭蛋白 －5的表达［6］。Rodewald等［7］实验证明 VEGF使细胞间紧密连接蛋白减少，内皮细胞间连接松散，导致血管通透性增加。Chen等［8］观察到，HCG作用于LH/HCG受体后，通过鳞部促进结合样蛋白(Spl)和cAMP－反应结合蛋白(CREB)途径，可使黄素颗粒细胞分泌VEGF，同时也可刺激内皮细胞和黄素化颗粒细胞的 VEGFR－2 mRNA表达增加，大量的VEGF与血管内皮细胞结合，最终导致血管通透性增加［9］。

1.1.2 炎性细胞因子与OHSS 细胞因子IL－1、IL－2、IL－6、IL－8、IL－10等具有引起血管通透性增加的生物活性，其参与OHSS的发病过程。颗粒细胞合成分泌IL－1、IL－2、IL－1是引起OHSS患者毛细血管通透性增高的递质;IL－2产生可能受HCG调节，OHSS患者卵泡液中的IL－2浓度显著升高，IL－2能激活血管内皮细胞，引起血管内皮损伤，导致通透性增加。卵巢中颗粒细胞和黄体细胞均表达IL－6，OHSS患者血清和腹腔液中IL－6、IL－8、IL－10水平显著升高。IL－6和IL－1等一起介导了以白细胞增多、血管通透性增加和肝脏合成急性期蛋白增多为特征的系统对损伤的急性反应。细胞因子 IL－1、IL－2、IL－6、IL－8、IL－10等参与 OHSS的发生过程，其具体机制尚未阐明，研究有待深入。

1.1.3 囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)与OHSS Ajonuma等［10］研究表明CFTR与OHSS发病机制有关，CFTR是一种在多种上皮细胞表达的cAMP依赖Cl－通道，对跨上皮体液转运平衡有重要作用。E2诱导的OHSS大鼠CFTR表达上调，使腹腔及子宫角积液、肠道扩张，卵巢和子宫相对质量增加，其他器官如肝、肺相对质量也增加。该症状也可出现于卵巢切除大鼠时单用雌激素，说明CFTR上调依赖于E2水平，而与卵巢无关。最近研究表明，在E2诱导的OHSS大鼠模型中，CFTR和水通道蛋白(AQP1)表达上调和腹膜上皮细胞CFTR通道活性增强相关，CFTR和AQP1通过增加腹膜通透性发挥关键的协同作用［11］。目前有关CFTR与OHSS发病关系的研究仅限于动物实验。

1.1.4 卵巢肾素－血管紧张素系统与OHSS 卵巢内存有完整的肾素－血管紧张素系统(RAS)，即卵巢能够分泌肾素原、肾素、血管紧张素、血管紧张素转化酶(ACE)，血管紧张素Ⅱ是其最终产物，血管紧张素Ⅱ能促进大量血管新生，使血管通透性增加。血浆肾素水平与OHSS发展程度呈正相关，重度OHSS患者腹水中ACE活性和血管紧张素Ⅱ水平显著增高。黄体生成素(LH)和HCG可启动肾素基因表达，血浆总肾素水平与 OHSS严重程度相关［12］。Ata等［13］应用 ACE抑制剂来防治OHSS，结果能降低OHSS发病率。目前研究提示卵巢RAS的激活并不是OHSS腹水形成的唯一因素，RAS参与了OHSS的发病过程，但不是唯一因素，其在OHSS发病机制中的作用有待进一步研究。

1.2 中医对OHSS的认识及其病因病机 中医学无卵巢过度刺激综合征的记载，然视其临床表现，可归属于中医“子肿”，“臌胀”，“癥瘕”等范畴，病变涉及肺、脾、肾、肝等脏腑。近年来研究发现OHSS的中医病机主要是在肾虚的基础上导致水饮停滞，或累及肺、脾诸脏，或气滞血瘀而发展成为积聚。中医治疗不孕症历史悠久，中医理论认为肾主生殖，故卵泡属中医肾精的范畴，卵细胞乃精血所化，而肾藏精主生殖，故卵泡发育、卵细胞质量与肾的功能最为密切。“肾藏精，主生殖”，“肾为先天之本”，宋代《圣济总录》曰:“妇女所以无子，冲任不足，肾气虚寒也”。即强调肾虚在不孕症病理过程中的主导作用。张建伟［14］认为IVF周期降调节后肾阴亏虚、肾气不足是主导病机。刘凤云等［15］认为，OHSS以肾虚为本。孙永忠［16］认为，OHSS为卵巢对促性腺激素的过激反应，致使机体脾肾两虚，三焦运行水液失调。在现代辅助生殖过程中进行的超排卵会使卵巢对促性腺激素产生过激反应，短时间内天癸(肾精)大量分泌，促发肾气过盛，耗损肾之阴阳。据此认为，OHSS是在肾虚的病理基础上，由于超促排卵药物的运用而引起机体正常的生理机制被破坏，脏腑功能失常，气血失调，影响冲任、子宫、胞络，产生相应病变。肾为先天之本，脾为后天之本，先后天相互依存，先天肾阳的虚损可影响到后天脾阳，进而形成脾肾两虚，三焦水液运行失调，气机升降失常。命门不足，中阳失振，水湿停聚中下焦，发为腹水;水湿不化，碍及心阳，心阳不振，肺失肃降，水湿滞于上焦，发为胸水;肾阳不足，膀胱气化无力，则少尿或无尿。超促排卵造成多个卵泡同时发育，而卵泡的生长依赖肾精的滋养，因此造成肾精的一时性亏虚:精血同源而互生，精化血，血生精，肾精亏虚则血虚;出血、肾虚、血虚均可导致血液循环障碍而形成瘀血;痰瘀阻滞胞宫，则卵巢增大;血液外渗造成腹腔积液、胸腔积液，是为水饮;气血互相滋生依存，血病可及气，瘀血水饮阻滞而致脏腑气机失调，气滞腹中则腹胀;气滞不通则腹痛;气逆而致胃气上逆则恶心、呕吐;脾气虚弱，运化失常则纳呆;膀胱的气化功能失调，则小便不利［17］。由此可见OHSS的病机是多重的，而且各个病机之间相互联系、相互影响，临证时必须审因论治，谨守病机，各司其属。

2 OHSS的高危因素及预测

OHSS的危险因素包括年轻(＜35岁)、体型瘦小、多囊卵巢综合征(PCOS)、基础窦卵泡数目(AFC)多、HCG日高E2水平(＞3 000 ng/L)和多卵泡发育及既往 OHSS病史等［18－19］。

OHSS是卵巢对外源性促性腺激素过度反应的后果，因此对OHSS的发生进行预测尤为重要。目前认为预测因素分为2个方面:在促排卵之前通过反映卵巢储备能力的指标能预测卵巢反应及OHSS发生的危险性和在促排卵过程中根据一些血液成分的改变或超声监测判断OHSS的发生危险性。在超促排卵前预测OHSS的风险，采取合理的干预措施或温和的刺激方案，可预防和降低OHSS的发生率。近年来的一些研究表明基础血清抗苗勒管激素(AMH)和基础窦卵泡数(AFC)在促排卵前能有效地预测 OHSS的风险［20－22］。AMH为3．3 ng/L时预测OHSS的灵敏度为90%，特异性为71%，其阳性和阴性预测值分别为61%和94%。AFC为8时的敏感性为78%，特异性为65%，阳性和阴性预测值为52%和86%。Kwee等［23］研究认为，AFC＞14时预测 OHSS有高度敏感性(82%)和特异性(89%)。在超促排卵过程中检测血清E2和双侧卵巢发育卵泡数能有效降低OHSS的发生率，血清E2水平的高低反映卵泡的分泌功能，E2水平与双侧卵巢内卵泡数量及大小有关。血清E2水平过高或获卵过多者，伴随中重度 OHSS发生率上升。Mocanu等［24］研究表明，在COH中，当注射HCG日E2水平≥15 000 pmol/L或获卵数≥20个就有发生OHSS的可能，而且当获卵数≥30个时，发生OHSS的风险增加6．7倍。VEGF和IL等也有一定的预测作用，但对其价值和准确性还存在争议。与AMH和基础AFC相比，这些指标都是在超促排卵基本完成时才检测到的，因此识别OHSS高危人群并在超促排卵前采取更加谨慎的个体化治疗方案对于预防OHSS可达到事半功倍的效果。

3 OHSS的预防

完全预防OHSS的发生是不可能的，但早期鉴别潜在风险因素并进行临床干预，可显著降低OHSS的发生率，改善其预后。目前的预防措施如下。

3.1 个体化促排卵方案(iCOS) 在COS过程中一级预防OHSS的关键是认识到危险因素和采用个体化卵巢刺激方案。在COH之前评估患者是否属于OHSS高危人群，对于年轻、瘦小、PCOS等高危患者，降低促排卵周期中Gn的使用剂量。iCOS的目的是降低周期取消率和医源性并发症，是改善ART结局的关键。PCOS患者促排卵前应用二甲双胍预防OHSS。有关PCOS妇女随机对照临床试验的Meta分析结果表明，在COS前给予二甲双胍2个月能够显著降低严重OHSS 的风险［25］。

3.2 取消HCG诱导排卵 OHSS与HCG相关，取消HCG诱发排卵，终止促排卵周期是预防OHSS的最有效措施［26］，因HCG诱导VEGF的产生，从而介导了OHSS的发生。然而，这个治疗的终止是昂贵的，并且患者在心理上是难以接受的。

3.3 中断外源性Gn(Coasting)Coasting的概念是终止外源性Gn和推迟HCG诱发排卵直到患者E2水平下降到“安全”的水平(通常 3 000 pg/L)［27］。Coasting能降低高危患者OHSS的发生率，但最近的循证医学评论认为没有证据表明Coasting预防OHSS是有益的;同时研究显示Coasting超过4 d可导致妊娠率和种植率明显下降［28］。

3.4 HCG的剂量个体化 理论上，降低诱发排卵时HCG的剂量(10 000 IU)可预防OHSS。有研究表明HCG 3 300 IU可以达到有效的诱发排卵作用，而2 000 IU的HCG诱发排卵是无效的［29］。因该方面的研究数据很少且样本量很小，并且低周期数不能反映OHSS发生率的差异，因此目前低剂量HCG预防OHSS的效果仍不清楚。Youssef等［30］研究表明应用重组HCG和尿源性HCG，严重OHSS的发生率没有显著差异。

3.5 避免用HCG进行黄体支持 最近的循证医学回顾性研究结果显示选择黄体支持与OHSS发生率有关［31］，用HCG+黄体酮组增加OHSS的风险，因此应该避免应用HCG进行黄体支持。

3.6 应用多巴胺激动药物 最近的研究表明从HCG日给予多巴胺激动剂，如卡麦角林或喹高利特，通过抑制VEGFR－2的磷酸化作用，能降低OHSS发生率［32］。至今为止，两个随机对照临床试验比较应用卡麦角林和静脉注射白蛋白结果均显示卡麦角林比白蛋白预防OHSS的效果更好［33－34］。

3.7 应用GnRH－拮抗剂诱发排卵 应用GnRH－拮抗剂(GnRHa)方案促排卵的患者，可以通过GnRHa替代HCG诱发排卵来降低OHSS的风险。然而，可能因为黄体功能不足，接受GnRHa诱发排卵的患者临床结局较差，尽管给予标准的黄体支持，但患者妊娠率仍较低并且流产率高［35］。最近Youssef等［36］综述了11个RCT认为GnRHa不应常规用于诱发排卵，因为出生率和继续妊娠率低，但高危OHSS的妇女除外。重要的是，这篇文献报告与其他的预防措施相比，应用GnRHa的患者中没有OHSS发生，因此，联合GnRHa和胚胎冷冻可提供一个较好的临床结局，具有一定的应用潜能。

3.8 取卵时静脉输液 白蛋白具有维持渗透压和运输功能，在预防OHSS上有重要作用。有关在取卵时静脉注射白蛋白预防OHSS一直存在争议，在较早期的一个有关5个RCT的文献综述显示对于高危OHSS患者，在取卵时静脉注射白蛋白是有益的，不影响妊娠率［37］。然而，最近一个包括8个RCT研究结果认为应用静脉注射白蛋白的益处是有限的［38］。与此相反，另一研究对9个RCT进行进一步的系统回顾和Meta分析发现，应用白蛋白与盐水与不用静脉输液相比，OHSS发生率没有显著性差异，静脉注射白蛋白可显著降低妊娠率［39］。低分子羟乙基淀粉(贺斯，HES)为血浆扩容剂可替代白蛋白，作为一种非生物物质，HES没有潜在的病毒传播风险，可以替代白蛋白。最近的一项系统回顾研究认为取卵时开始给予HES能降低OHSS的发生率而不影响妊娠率［39］。

3.9 冷冻保存卵子和胚胎 冷冻保存是预防OHSS的传统方法。取卵后选择性胚胎冷冻保存在随后的非刺激周期进行解冻移植消除刺激周期进一步HCG暴露，减轻患者周期取消的挫折感和保留活胎出生的机会。目前冷冻周期妊娠率和新鲜周期相似［40］。为避免OHSS，冷冻保存比 Coasting显示高的累计妊娠率［41］，但冷冻保存不能完全避免OHSS。在荷兰一个有关IVF孕产妇死亡的回顾性研究显示，3例在取卵后胚胎冷冻的妇女因OHSS死亡，3例因为OHSS均冷冻所有的胚胎，但仍因严重OHSS并发症死亡［42］。

4 OHSS的治疗

4.1 西医治疗 目前临床治疗OHSS主要是对症和支持治疗。治疗目的是补充血容量、防止血液浓缩以及其他并发症的发生。患者要卧床休息，禁止剧烈活动，监测体质量及出入量，注意水电解质平衡、心肺功能和血凝状态等。对于轻度OHSS患者可以不进行特殊处理，密切观察;中度患者严密监护和支持治疗;一般轻度及部分中度患者1周内即可恢复或缓解;重度患者则住院治疗，针对其症状积极处理，改善症状，避免发生更严重的并发症。

4.1.1 纠正低血容量 OHSS患者血管通透性增加，大量体液和血浆蛋白外渗，会导致血容量减少、血液浓缩、血液高凝和低蛋白血症。因此，补液扩容和纠正水电解质平衡紊乱是治疗重点。临床上主要应用白蛋白和低分子右旋糖酐，也可酌情给予肝素以防止血栓形成。白蛋白用量可根据病情进行调整，一般20～50 g/d。低分子右旋糖酐可以迅速扩容，降低血黏度，但要注意其不良反应，对于合并出血的患者应禁用。

4.1.2 腹腔/胸腔穿刺引流积液 主要适用于大量腹水、胸水导致腹部疼痛、呼吸困难以及继发呼吸、肾脏、循环功能障碍者。中度门诊患者早期行腹水穿刺抽吸能阻止病情的进一步发展，有效降低住院治疗率。腹水抽吸可以减轻患者症状，在抽吸后的24 h提高排尿量，改善肾功能和红细胞压积［43］。对于严重OHSS，经阴道腹水抽吸是安全和有效的，可改善症状，预防并发症，缩短住院时间［44］。

4.1.3 卵巢囊肿的处理 一般增大的卵巢在体内HCG减少后可自行消退，但需注意卵巢扭转或卵巢囊肿破裂、出血等并发症，必要时采取手术治疗。

4.1.4 其他严重并发症 如肝肾功能障碍、急性呼吸窘迫综合征、血栓形成等应积极对症处理和恢复重要脏器功能治疗，必要时终止妊娠。

4.2 中医治疗 目前中医对OHSS防治的研究多集中在中药方剂对OHSS的临床治疗方面。中医对OHSS的认识多以肾虚为本，水饮停滞为标，兼有气滞血瘀，因此补肾填精、温阳利水当为本病的基本治法。同时，又当结合兼证的不同而辅以活血化瘀、益气健脾等法，具体治疗方法在临床临症上有所不同。史云等［45］采用当归芍药散健脾活血利水的治疗方法。当归芍药散中芍药酸泻肝木以安脾土，柔肝缓急，白术、茯苓健脾助运，茯苓、泽泻利水渗湿，当归、川芎活血化瘀，以疏其血气，令其调达，从而改善血液浓缩的病理状态。刘凤云等［15］认为，OHSS是以肾虚为本，以补肾填精、温阳利水为本病的基本治法。齐英华等［46］认为OHSS辨证为脾肾阳虚，水湿内停，故其治疗以温阳健脾、利湿行气为主，佐以活血化瘀，方选白术散合真武汤加减。白术散功效健脾利水，主治妊娠水肿、面目肿如水状;真武汤具有温阳利水的功效，主治脾肾阳虚、水气内停证。孙云［47］认为，本病属“癥瘕”范畴，证属水湿内停，急则治其标，治以温阳行气、健脾利水，方药用五苓散合五皮散加味。笔者认为OHSS基本病机在于脾肾两虚，采用补肾健脾利湿中药治疗OHSS可取得一定的临床效果［48］。连方教授自拟二至天癸方补肾调冲防治OHSS［49］。从中医学角度来说，本病虚实夹杂，本虚标实。中药治疗时应谨遵《内经》“谨守病机”及辨证论治，在病情的发生发展不同过程中根据病情的发展机转辨证施治。

综上可见，西医有关OHSS的发病机制目前尚不十分清楚，有待进一步研究。中医认为OHSS以肾虚为本，在肾虚的基础上，病机存在多重性，而且各个病机之间相互联系、相互影响。对于OHSS的治疗，目前尚无特效的治疗方法，以对症治疗为主。近年来，中医药对OHSS的治疗以补肾填精、温阳利水为基本治法，同时辅以辨证论治，取得了一定的疗效。在IVF－ET周期超促排卵前，对患者发生OHSS的风险进行准确预测和积极预防，采取合理的干预措施或温和的刺激方案，是减少其发生的重要措施。

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