慢性阻塞性肺疾病急性加重期细菌感染标志物检测的临床意义

邓新宇，陈子春

(福建医科大学附属宁德市医院，福建 宁德 352100)

慢性阻塞性肺疾病急性加重期细菌感染标志物检测的临床意义

邓新宇，陈子春

(福建医科大学附属宁德市医院，福建 宁德 352100)

慢性阻塞性肺疾病；急性加重期；细菌感染标志物

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)具有高致残率和高病死率，预计至2020年将成为全球第三位主要的死亡原因和第五位主要的致残原因。我国40岁以上人群COPD总患病率为8.2%，其中男性高达12.4%[1]。急性加重是影响COPD患者生存质量和死亡的重要原因。COPD急性加重(AECOPD)诱因中细菌感染约占50%[2],因AECOPD治疗相关的医院获得性肺炎(HAP)和呼吸机相关性肺炎(VAP)也多数由细菌感染引起。目前AECOPD治疗过程中抗菌药使用超过70%，有些研究显示抗菌药的使用甚至超过了85%[3]。过多的使用抗菌药物增加了细菌耐药的风险，不利于COPD长期控制。近几年不断出现一些细菌感染标志物，这些标志物不仅有助于早期细菌感染的诊断，更有助于鉴别其他类似症状的非感染性疾病。在AECOPD患者中这些标志物能很好地帮助判断是否存在下呼吸道细菌感染，更有助于指导AECOPD的抗感染治疗，优化抗菌药物的使用，降低细菌的耐药性。用来诊断细菌感染标志物包括白细胞计数、降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)、免疫球蛋白、促炎细胞因子。近年还有一些其他标志物日益受到重视如髓系细胞表达触发受体-1(sTREM-1)、肽素、皮质醇、内毒素、肾上腺髓质素等。现将PCT、CRP、可溶性髓系细胞触发受体-1和内毒素在AECOPD患者合并细菌感染中的意义综述如下。

1 AECOPD与细菌感染

COPD 是一种可以预防和治疗的临床常见疾病，其特点是持续存在的气流受限。气流受限呈持续性进展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加。急性加重和并发症影响患者整体疾病的严重程度。AECOPD 是指COPD患者出现超越了日常状况的持续恶化,并需要改变基础常规用药,通常在疾病过程中,患者短期内咳嗽、咳痰、气短和/或喘息加重,痰量增多,呈脓性或黏液性,可伴发热等炎症明显加重的表现。

AECOPD的诱因有病毒感染、细菌感染、非典型病原体感染、空气污染、合并气胸、心力衰竭等,有资料证实病毒感染及细菌感染是AECOPD的主要诱因,约占80%,其中细菌感染约占50%[4]。AECOPD患者往往需要住院治疗，部分患者需要接受机械通气治疗，HAP和VAP的发生概率显著增加。因此在AECOPD患者使用抗菌药物比例高，而非细菌性感染的抗菌药物广泛应用导致细菌耐药性产生[5]。为了减少这种现象，抗生素应用应当限制在病原体为细菌的感染。细菌感染标志物有助于合并细菌感染的诊断，指导抗菌药物的合理使用，减少细菌耐药的发生。

2 PCT

PCT是甲状腺C-细胞分泌的含116个氨基酸的肽类，在健康人血清中含量浓度极低(<0.1 μg/L)。在细菌感染时，通过周身实质脏器及不同类型细胞包括肝脏和外周血单核细胞表达导致PCT升高[6]。炎症通过2种途径释放PCT：一种是通过释放内毒素，另一种是通过促炎细胞因子介导的宿主反应(包括白细胞介素1β和6，肿瘤坏死因子)[7]。应当指出其他一些非感染因素也可以导致PCT升高，如外伤、术后、心源性休克、烧伤、中暑、急性呼吸窘迫综合征、急性胰腺炎感染坏死后、移植后的排斥反应等。目前PCT因其较高的敏感性和特异性、易检测性、在多数医院可以负担、24 h半衰期可检测等特点成为败血症和感染的一种敏感指标[8]。

有学者认为, AECOPD患者血清PCT<0.1 μg/L提示无细菌感染;血清PCT 0.1～0.25 μg/L,细菌感染可能性不大;血清PCT 0.25～0.5 μg/L,可能细菌感染;血清PCT>0.5 μg/L,存在细菌感染[9]。应用PCT指导抗生素的治疗不仅可减少抗生素应用，而且可缩短抗生素治疗时间[9]。Christ-Crain等[10]指出应用PCT可减少下呼吸道以及泌尿系统的抗生素滥用，并减少50%的抗生素暴露。他们的一项关于抗生素使用时间的随机实验室研究指出：应用PCT作为指导可以使抗生素应用时间从12 d缩短到5 d，疗程减少65%。Franzin等[11]进行的一项研究表明军团菌肺炎中PCT增加，尽管有非特异性，但可以作为预后指标。

COPD患者急性加重时常需要机械通气治疗，实施机械通气患者的肺炎诊断具有挑战性。对这类患者的临床研究发现，痰液和气管分泌物培养对诊断均无特异性。血培养和胸水培养虽然有很高的特异性，但敏感性很低。PCT因其对细菌感染的高度特异性从而对此类患者肺炎诊断有突破性意义，被认为是诊断细菌性VAP的有用指标[12]。近年PCT对于VAP患者预后评估及早期抗感染治疗日益受到关注。Pelosi等[13]研究发现需要机械通气的患者，进入ICU首次PCT检测和临床肺部感染积分对患者呼吸机相关肺炎的预后有用。Ramirez等[14]得出同样的结论,并进一步认为CPIS和血清PCT低于2.99 μg/L作为临界值对于排除VAP假阳性灵敏度为100%。有些其他研究显示PCT并不是一个很好的标志物。Luyt等[15]发现无论在血清还是支气管肺泡灌洗液中PCT浓度对于VAP诊断没有益处。对于PCT在VAP中的运用还需要更多大样本、多中心的研究。

自从PCT开始广泛运用于临床，有医生质疑PCT的使用是否使CRP过时。Hedlund等[16]研究发现，以0.5 μg/L为节点，PCT可以鉴别细菌性肺炎和非典型肺炎，但CRP不能区分。而 Holm等[17]的研究显示没有证据表明PCT较CRP在识别下呼吸道感染方面有优势，检测PCT较CRP只是在鉴别支原体及其他细菌性肺炎中具有优势。

3 CRP

CRP于1930年被发现，其是由肝细胞合成的急性时相蛋白。不论在感染还是组织炎症均可使其迅速升高。白细胞介素(IL)-6、IL-1β、肿瘤坏死因子均可以刺激细胞合成CRP。在受到刺激4～6 h内即可分泌CRP，此后以每8 h倍增的速度增长，直到36～50 h后达到最大值。一旦刺激消失后，CRP在19 h内降至一半[18]。因此可作为临床诊断感染性疾病的实验室指标，尤其对细菌和病毒感染有鉴别意义: 病毒感染时CRP 增加不明显，如原为病毒感染者，一旦出现CRP 大量上升，则预示继发细菌感染，动态观察CRP 水平还可作为判断病情及疗效的一个敏感指标[19]。

CRP对细菌感染具有特异性，在一些疾病的病因学中也起到一定辅助作用。高水平CRP(>100 mg/L)提示严重的细菌感染[20-21]。CRP 是COPD患者急性加重及时、有价值的诊断指标，又可作为疗效观察的指标，有助于临床对COPD患者急性加重的诊断、严重程度评价和治疗效果的评估，并指导抗菌药物的使用。在老年患者CRP相对白细胞计数有更高的敏感率[22-23]。Almirall等[24]的研究显示在CAP的患者中患者血清CRP价值表现在：在肺炎链球菌肺炎和军团菌肺炎中CRP异常升高，提示CRP可以反映疾病严重程度，CRP与治疗效果相关。在ICU患者中，CRP>96 mg/L对于VAP具有很好的预测价值，其敏感度为87%，特异性为88%。同时高水平CRP提示预后较差[25]。应用抗菌药治疗后每日监测CRP浓度，在HAP早期即可判断出HAP患者的预后。 CRP比率的变化与病情的变化相关，CRP比率快速下降预示病情改善，并可缩短抗菌治疗时间；CRP比率无反应或呈双相反应时，提示顶后不良[26]。

4 sTREM-1

sTREM-1是另一种在诊断下呼吸道感染方面存在巨大潜力的标志物。sTREM-1属于一种参与炎症反应的免疫球蛋白，主要在中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞等髓系细胞中表达。已经发现跨膜蛋白DAP12是通过sTREM-1激活中性粒细胞和巨噬细胞[27]。在感染性炎症反应过程中表达增加，而非感染性炎症如银屑病、溃疡性结肠炎、血管炎等没有表达。TREM-1以膜状和可溶性2种形式存在[28]。sTREM-1水平在肺炎患者支气管肺泡灌洗液中、脓毒血症患者血浆及VAP患者呼出气冷凝液中可以升高[29]。但是在CAP和VAP患者中无显著性差异。Gibot等[30]研究表明95%的CAP和100%的VAP患者肺泡灌洗液中检测到sTREM-1≥5 μg/mL。以5 μg/mL为节点，预测肺炎的敏感度为98%，特异度为90%，在CAP和HAP中没有差异。Tejera等[31]发现CAP患者血清sTREM-1水平升高，且sTREM-1水平独立于年龄及其他炎症标志物如IL-6、PSI、CURB-65、败血症严重程度及营养状况。同时发现sTREM-1升高提示预后较差。

sTREM-1可以鉴别吸入性肺病和吸入性肺炎。有吸入性肺部症状、BLAF培养阳性者中sTREM-1浓度为(344.41±152.82)ng/L，培养阴性者中sTREM-1浓度为(142.76±89.88)ng/L，2组比较有显著性差异。肺泡sTREM-1临界值为250 ng/L。肺泡sTREM-1敏感度为65.8%(95% CI(48.6，80.4))，特异性为91.9%(95% CI(78.2，98.2))[32]。 Richeldi等[33]研究发现细菌性肺炎患者较肺结核和间质性肺部患者肺泡中性粒细胞和单核巨噬细胞表达TREM-1明显增加。在BALF中的sTREM-1也可以鉴别细菌性和真菌性肺炎。一项对148例机械通气患者的研究发现sTREM-1诊断细菌或真菌性肺炎的敏感性为98%，特异性为90%[34]。这同Determann等[35]对28例机械通气危重患者sTREM-1敏感性75%，特异性为84%结论一致。在机械通气患者BALF中sTREM-1水平在诊断VAP前6 d开始升高，诊断前2 d达到高峰。而非VAP患者在研究期间未见明显改变。

现在越来越多考虑用呼出气冷凝液(EVC)诊断VAP。相较于BAL来说，EVC是非侵入性检查。接受机械通气患者EVC很容易收集。Horonenko等[36]应用这项技术成功地证实在临床怀疑VAP时，EVC中sTREM-1水平可以用来辅助诊断肺炎。早期判断对治疗无反应的CAP患者并进行治疗方案调整是相当重要的。来自台湾的一项研究指出sTREM-1较CRP能更好地发现对治疗无反应的患者[37]。sTREM-1本身不能用来诊断肺炎，但可以用来作为辅助诊断的工具。应用sTREM-1可以对VAP患者开始早期治疗。更进一步联合其他血清PCT和BAL中sTREM-1可以用来鉴别VAP和其他肺外感染[38]。

5 内毒素

细菌内毒素为革兰阴性菌细胞壁中的脂多糖成分(LPS),由O-特异性多糖链、核心多糖及类脂A三部分所组成的大分子物质。其中类脂A 部分在细菌内毒素的多种生物效应中起决定作用。细菌内毒素的多种生物效应主要表现为机体的高热、寒冷、低血压、DIC 以及致死性休克等。革兰阴性菌感染是COPD患者气道常见感染，由革兰阴性菌释放内毒素的作用是COPD发病的主要机制之一。早年动物实验已经明确显示内毒素可以诱发建立大鼠COPD模型[39]，并显示其与肺源性心脏病发生相关[40]。

细菌感染，特别是革兰阴性杆菌感染是内毒素的主要来源。COPD患者内毒素产生除支气管肺细菌感染产生外，肠道菌群的移植也是内毒素重要的来源。COPD常因缺氧和右心功能不全引起胃肠道黏膜充血水肿坏死，使其屏障防御功能下降。AECOPD特别是有严重感染的情况下，肠道屏障功能减弱，肠道菌群迁徙定植于黏膜和黏膜下，条件致病菌转化为致病菌并产生内毒素，致病菌及内毒素吸收入血，造成内毒素血症或败血症。内毒素可以促使炎症递质的释放，也可以刺激迷走神经的M受体及交感神经的α受体，引起血管平滑肌痉挛，微循环功能障碍，组织器官缺氧缺血加重，引起多器官功能不全[41-42]。同时内毒素可以作为抗原，使机体产生抗体，形成抗原抗体复合物，激活补体释放出C3等活性物质，引起中性粒细胞黏附、氧自由基释放，造成血管内皮受损导致MODS的发生。内毒素还可引起心排血量降低，动脉氧分压下降，二氧化碳分压升高，诱发COPD急性加重。肺除有进行血气交换的功能外，还有免疫清除作用。静脉血流经肺毛细血管网，血管内皮细胞可以清除血中的微聚物和部分炎性因子，避免这些微聚物和炎性因子到达机体其他部位。在AECOPD中，肺毛细血管内皮受损，肺内分流增加，血中的微聚物及炎性因子得不到清除，从而造成肺外组织器官受损，发生功能不全。经抗感染治疗后，血浆内毒素可以明显下降[43]。

还有一些其他标志物如血管活性肽、利钠肽、内皮素-1前体肽以及肽素和皮质醇水平用来标志AECOPD合并细菌感染的诊断和预后。需要指出的是生物标志物不仅是辅助诊断[9]，还对指导标本培养、经验性抗生素治疗、追踪临床过程、病情分级评估、判断患者对治疗有无反应等均有作用。

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2014-03-10