白三烯在婴幼儿喘息性疾病中的作用研究进展

夏明月，孙 莉，李明丽 综述 刘 灵 审校

（秦皇岛市第一医院儿科，河北 秦皇岛 066000）

婴幼儿喘息性疾病是一种异质性疾病［1］，喘息的症状和体征类似，病因却不尽相同：其中有一部分是哮喘的早期表现，其主要病因是各种过敏原引起气道慢性过敏性炎症，浸润的炎性细胞以嗜酸性粒细胞和肥大细胞为主；另一个主要部分是毛细支气管炎（Bronchiolitis，以下简称毛支），是各种病原体尤其是呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）引起的细支气管炎症，浸润的炎性细胞以淋巴细胞和嗜中性粒细胞为主；此外支气管肺发育不良、胃食管返流、气道内异物、支气管淋巴结结核等也可以引发喘息。此类疾病发展的过程中有一个共同的通路，那就是气道的特异性或非特异性炎症。白三烯（Leukotrienes，LTs）是花生四烯酸（Arachidonic acid，AA）经5－脂氧合酶（5－lipoxygenase，5－LO）代谢生成的一组脂类介质，在气道炎症反应中发挥了关键性作用。本文就白三烯在婴幼儿喘息性疾病中的作用研究进展进行综述。

1 LTs在气道炎症中的作用

白三烯（“白”来自白细胞一词，“三烯”表示三个共轭双键）是AA经5－LO途径代谢的产物家族，包括白三烯A4（LTA4）、白三烯B4（LTB4）、白三烯 C4（LTC4）、白三烯 D4（LTD4）、白三烯E4（LTE4），由于LTC4、LTD4和LTE4均含有半胱氨酰残基，故统称为半胱氨酰白三烯（Cysteinyl leukotrienes，Cys－LTs）。CysLTs是发挥生物学活性的主要物质，其在气道炎症中的作用有。

1.1 支气管收缩作用 研究证实，LTC4和LTD4均可引起支气管平滑肌收缩，且作用强度为组胺的6000倍［2］。LTE4与LTC4、LTD4的作用类似，但作用时间长，强度弱 。CysLTs可使人类的大小气道均收缩，但哮喘患者吸入CysLTs后气道收缩强烈的多。

1.2 增加血管的通透性 LTC4、LTD4和LTE4均能诱导气道的浆液渗出。实验证实，CysLTs可收缩豚鼠呼吸道血管并使其渗出增加，作用强度是组胺的100～1000倍［3］。

1.3 促进气道粘液分泌 CysLTs能引起气道粘液的高分泌，从而加重气道梗阻甚至导致粘液栓形成，能缓和而持久地减慢气道纤毛的摆动频率。一项研究证实，促进气道粘液分泌的诸多因素中，CysLTs占有非常重要的地位［4］。

1.4 趋化炎性细胞浸润 CysLTs是嗜酸性粒细胞的强有力的特异性趋化因子，有研究发现豚鼠吸入LTC4或LTD4后，肺部嗜酸性粒细的数量明显增多。LTB4主要聚集中性粒细胞，白细胞可在LTB4的趋化下粘附在血管内皮细胞并脱颗粒，导致上皮细胞坏死。

1.5 引起气道重塑 气道重塑是指呼吸道的结构发生改变，它包括气道杯状细胞和平滑肌群数量的增多以及上皮下胶原的沉积。多项体内外实验表明，LTS有促进呼吸道上皮细胞、成纤维细胞、呼吸道平滑肌细胞、血管内皮细胞等增值的作用。并且LTC4能上调气道上皮细胞和平滑肌细胞内皮素－1（Endothelin－1，ET－1）mRNA的表达并刺激 ET－1释放［5］，后者是气道收缩与重建的重要介质。

2 LTs的受体

LTs通过结合视紫红质的特异性七螺旋区受体起作用，这些受体定位于结构细胞和炎性细胞的质膜外侧，一旦与LTs联结，就可与胞质内G蛋白相互作用，从而引起细胞内钙增加和细胞内环磷酸腺苷（cAMP）减少，这些上游信号激活下游激酶级联反应，从而改变各种细胞活动。半胱氨酰白三烯受体（CysLT）包括：半胱氨酰白三烯1型受体（CysLT1）介导持续性支气管收缩、黏液分泌和气道水肿；半胱氨酰白三烯2型受体（CysLT2）并不介导气道收缩，但可引起炎症、血管通透性增加和组织纤维化。近年陆续发现新的CysLT亚类，CysLTs在多种受体介导下发挥其生物活性作用［6］。B白三烯受体（BLT）包括：B白三烯受体1（BLT1）是LTB4的高亲和受体，介导LTB4几乎所有的趋化活动和促炎反应；B白三烯受体2（BLT2）对LTB4的亲和力较弱，目前对其生理功能还了解甚少。

3 LTs的其它作用

LTs还在心血管疾病、肝脏疾病、皮肤病、变态反应性疾病、癌症等多种疾病的发病机制中发挥作用。同时研究发现，LTs在宿主对抗治病微生物的防御过程中起着积极的作用［7］。各类感染因子所导致的LTs合成可增强巨噬细胞和中性粒细胞摄取和杀灭微生物，以及生成抗微生物介质的能力。在这方面LTB4－BLT1信号传导的作用广度和强度大于CysLT－Cys－LT1信号传导。例如，在5－LO缺失小鼠肺内接种肺炎克雷伯杆菌48小时后，其肺内细菌量几乎是同样接种的野生型小鼠的100倍。Chen等［8］发现LTs可以抑制疱疹性口炎病毒在宿主中枢神经系统的复制。

4 LTs与哮喘

哮喘患者体内存在高水平的LTs，已被诸多实验研究证实。Lam等［9］对哮喘患者的支气管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar lavage fluid，BALF）进行研究，他们发现哮喘患者无论在抗原激发后或基础状态下BALF中CysLTs均有不同程度升高。Hanazawa等［10］发现哮喘患者呼出气冷凝液中LTB4及Cys－LTs水平显著增高。Shindo［11］、Oosaki R［12］则分别证实了哮喘患者血浆、尿液中LTE4水平明显升高，且与病情明显相关。LTs及其受体通过如前所述在气道炎症中的作用，参与哮喘发病过程的多个环节。同时哮喘的免疫学基础是2型辅助性T细胞（Th2）类细胞因子为主导的免疫反应，LTs与Th2可相互调节，如白介素13可上调白细胞对LTD4的生物合成以及CysLT1的表达，而LTD4又可上调白介素13的生成及其受体的表达。这种信号交流的结果是：炎症和平滑肌细胞收缩形成一种相互促进的自我延续回路，不断促进哮喘的发生和发展。

白三烯受体拮抗剂在哮喘中的疗效也证实了LTs及其受体在本病中的重要作用。目前研究最多的孟鲁司特钠具有高度选择性，能竞争拮抗LTD4与CysLT1的结合，目前已广泛应用于各种哮喘患者。研究表明儿童比成人更能从抗白三烯治疗中获益，年幼儿童比年长儿童更可能获益，最新修订的GINA方案已将白三烯受体拮抗剂列为轻度持续以上哮喘患儿的防治药物之一。

5 LTs与毛细支气管炎

RSV是毛支中最常见的病原。研究显示，LTs参与了RSV感染的致病机制。Jae－Won等［13］和 Dimova－Yaneva等［14］分别发现，RSV感染婴幼儿尿LTE4水平和鼻粘膜分泌物中LTC4的水平分别高于正常对照组，且均与嗜酸性粒细胞阳离子蛋白水平呈显著正相关，提示CysLTs参与了RSV感染时嗜酸性粒细胞的聚集活化。RSV感染后LTs产生增多可能与CCL5产生增加、γ－干扰素增多、5－LO和ET－1水平上调有关。CysLTs是病毒感染相关喘息发病过程中的重要炎性介质。但病毒的种类对CysLTs的产生影响不大。李兰等［15，16］研究毛支患儿发病时血清中CysLTs水平较正常对照组明显升高，但是不同病毒感染的毛支患儿比较无差别。

鉴于白三烯受体拮抗剂在哮喘中的疗效、毛支与哮喘的相关性以及LTs在婴幼儿病毒性喘鸣发病机制中的重要作用，越来越多的学者尝试将白三烯受体拮抗剂用于毛支急性感染期的治疗以及之后喘息反复发作的预防。在国内辛淑君等［17，18］的研究表明，孟鲁司特可降低RSV毛细支气管炎血嗜酸细胞计数和CysLTs水平并缩短病程。国外Bisgaard［19］将130例RSV毛细支气管炎住院患儿随机分为两组，分别在发病的7天内应用5毫克孟鲁司特或安慰剂，总疗程28天。结果是孟鲁司特组的患儿无症状天数占到总天数的22%明显多于安慰剂组的4%。此项研究表明孟鲁司特的治疗可以增加毛支患儿无症状的天数，减轻气短、活动受限等症状，延长喘息发作的间隔时间，减少发作次数。对反复喘息的患儿，白三烯调节剂还可作为长期应用的预防药物，赵明才等［20］对100例毛细支气管炎患儿进行的研究表明，孟鲁司特对毛支愈后再喘息及呼吸道感染有预防作用。

6 小结

白三烯作为一种重要的炎性介质，在哮喘及毛细支气管炎引起的气道炎症中均起到了不容忽视的作用，但作用机制却不尽相同。对于这些机制的深入研究，可能为揭示婴幼儿喘息性疾病的内在联系提供帮助，并为抗白三烯药物在婴幼儿喘息性疾病中的应用提供理论依据。

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