肝移植后胆道并发症的研究进展

程 龙(综述),田伏洲(审校)

综述·讲座

肝移植后胆道并发症的研究进展

程 龙(综述),田伏洲(审校)

肝移植；胆道；并发症；进展

Starzl 于1963年开展了第一例肝移植手术。经过半个世纪的探索与发展，肝移植已被公认为治疗终末期肝脏疾病的首选治疗方案。但术后胆道并发症一直是肝脏移植的薄弱环节，有“阿喀琉斯之踵”(Achilles' heel)之称，严重影响着移植肝存活率及患者生活质量。本文对肝移植后胆道并发症的类型、病因及发病机制、诊断及治疗进展进行综合评述。

1 肝移植后胆道并发症的分类及发病率

肝移植后胆道并发症的病理学分类包括胆漏、胆道狭窄、胆泥、结石及胆管铸型等，根据发生部位可分为吻合口并发症和非吻合口并发症[1]。胆道并发症的发病率文献报道不一，Duailibi等[2]对近10年有关肝移植胆道并发症的文献进行汇总分析显示，尸体肝移植术后胆道并发症的平均发生率为17.3%(9%～30%)，活体肝移植术后胆道并发症的平均发生率为28.7%(16.1%～33.3%)。

胆漏是肝移植后尤其是活体肝移植术后最常见的并发症。尸体肝移植术后胆漏的平均发病率为6.8%(0.3%～17%)，而在活体肝移植术后为17.1%(9.3%～23%)[2]。目前，由于胆道重建技术的进步及T管安置的减少，肝移植术后胆漏的发生率也显著降低。肝移植术后胆道狭窄可分为吻合口狭窄和非吻合口狭窄。尸体肝移植术后胆道狭窄的平均发病率为7.5%(3%～13%)，而在活体肝移植术后为15.2%(9.3%～27%)；也有研究报道胆道狭窄的发生率超过了40%。尸体肝移植术后吻合口狭窄相对少见，而非吻合口狭窄是尸体肝移植术后胆道狭窄的主要类型，多数报道其发生率为2%～15%，也有报道其发生率超过了20%。相反，在活体肝移植术后吻合口狭窄是主要类型，而非吻合口狭窄则相对少见。在肝移植开展的早期，术后胆管结石、胆泥及胆管铸型的发生率较高，随着移植技术的进步，发生率已显著降低，且绝大部分病例与胆道狭窄并发[3]。

2 肝移植后胆道并发症的病因及发病机制

胆道并发症发病原因是多因素的，除了外科技术方面的原因，与肝动脉血栓形成(hepatic artery thrombosis,HAT)、热/冷缺血时间延长、ABO血型不匹配以及免疫性损伤等诸多因素有关[4]。同时有报道也认为，边缘供肝、受体性别及年龄、原发疾病的严重程度、巨细胞病毒感染、受体吸烟等也是胆道并发症的危险因素[5]。

吻合口的并发症主要由外科技术方面的原因引起，与供肝切取及修剪、吻合技术及吻合方式等都有关。其主要发生机制是因吻合口处胆道血供受到破坏，胆道缺血坏死，从而引起胆漏或胆道狭窄。由于十二指肠以上肝外胆管的大部分血供来自于下方，且存在较大变异性，在供肝切取及修剪的时候，很容易受到损伤，影响甚至中断了胆道吻合处的血液供应。因此有人提出，在避免吻合口张力过大的基础上，尽量缩短供肝相对去血管化的胆管段长度，可能会降低缺血引起的吻合口并发症。

非吻合口并发症尤其是肝内胆管弥漫狭窄或扩张主要与肝动脉血栓形成、热/冷缺血时间延长、ABO血型不匹配以及免疫性损伤等因素有关[6]。肝移植后肝动脉血栓形成是引起肝内胆管弥漫狭窄或扩张最典型的临床情形。由于肝动脉是胆道系统的唯一血供来源，原位肝移植术后，大部分发生肝动脉血栓的患者都会出现胆道并发症。术后早期发生肝动脉血栓常会导致胆管壁缺血坏死和胆瘘；而晚期发生肝动脉血栓多导致肝内、外胆管狭窄。另外，最近有临床研究发现[7]，在肝动脉通畅的情况下，门静脉血栓形成也与缺血胆道病的发生显著相关。尽管如此，相当一部分肝内胆管狭窄患者并没有发现肝动脉或静脉血栓形成，这类病例就可能与热/冷缺血及再灌注损伤、急/慢性排斥及其他免疫性损伤等因素有关。

热/冷缺血及再灌注损伤在非吻合口胆道并发症中具有重要的作用。尸体供肝移植患者较活体供肝移植患者非吻合口并发症的发生率显著升高，其主要原因就是尸体供肝移植过程中热缺血时间及冷保存时间均长于活体肝移植。肝移植中同时开放门静脉和肝动脉血供，缩短供肝植入时胆道的二次热缺血时间，可明显降低供肝胆管狭窄的发生率。临床及实验研究均表明，冷保存时间延长与肝移植术后缺血性胆道病变发生显著相关[8]。热/冷缺血可直接引起毛细胆管及胆管上皮细胞骨架及细胞表面微绒毛的破坏，也可以通过再灌注炎症性反应而引起胆管损伤。近来，有临床及实验研究表明，冷保存再灌注损伤可影响肝细胞肝胆膜转运体和胆管上皮细胞胆盐转运分子的表达，改变胆汁成分，使胆汁的疏水性增加及胆管细胞胆汁酸转运失衡，从而引起疏水性胆汁对胆管细胞的毒性损伤[9]。

肝移植后胆管免疫性损伤包括：细胞性急/慢性排斥反应引起的胆管损伤、ABO血型不相容引起的体液性排斥反应所致胆管损伤、肝脏自身免疫相关疾病复发所致的胆管损伤，以及巨细胞病毒感染引起的抗感染免疫及交叉免疫反应所致的胆管损伤。免疫性损伤可通过损伤血管内皮细胞而致胆道微循环受损，从而引起胆管缺血性损伤，同时，胆管细胞也可直接参与免疫炎症反应而受到损伤[10]。

综上分析，缺血因素在肝移植后胆道并发症的发生中起着关键的作用。除血管的外科性损伤外，由各种原因引起的血管内皮细胞损伤所致的胆管周围微循环障碍是更重要、且更难防治的缺血原因。肝移植过程中许多因素都可引起血管内皮细胞损伤：保存再灌注可引起血管内皮细胞的损伤；细胞性或体液性排斥反应也可引起血管内皮损伤；病毒感染引起的交叉免疫反应同样可引起血管内皮细胞的损伤。胆管周围血管内皮细胞损伤可引起血管收缩以及微血管血栓形成，从而促使胆管的缺血性损伤，进而发展为各种胆道并发症。

3 肝移植后胆道并发症的诊断

胆道并发症的临床表现包括发热、寒战、黄疸及腹痛等。实验室检查呈阻塞性黄疸表现，即总胆红素和直接胆红素升高，碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶升高。部分患者并无明显症状，或症状被其他并发症所掩盖，因此，在肝移植后无明确原因的肝转氨酶、胆红素和胆道酶谱升高，就必须进行胆道系统的进一步检查。

尽管肝脏多普勒超声、CT和MR检查在胆道并发症的诊断中具有一定提示作用，但胆道并发症的确诊常需要行胆管造影。目前胆管造影的技术方法较多，可经内镜逆行胆胰管造影(ERCP)，也可经皮经肝胆管造影(PTC)，安置T管的患者可首先行T管造影。磁共振胆胰管造影(MRCP)也可以精确描述胆道情况，同时由于它是非侵入性检查，在临床应用尤为广泛。目前多数学者将MRCP作为诊断胆道并发症的首选方法，而将PTC或ERCP作为后续治疗方法选择[11]。

移植肝组织活检也有助于胆道并发症的诊断。移植后胆道狭窄的组织学表现有汇管区水肿扩大，小胆管反应性增生，以中性粒细胞为主的混合性炎症细胞浸润；随着时间推移，水肿扩张的汇管区逐渐转变为纤维化并伴随小胆管反应性增生[12]。

4 肝移植后胆道并发症的治疗及预后

根据胆道并发症的临床症状、发生时间及严重程度，采取合适的治疗措施，对提高移植物存活率和患者生存率、改善患者生活质量是至关重要的。

肝断面的胆漏通常不需开腹手术处理，行经皮引流多可成功。而对于充分引流无效的严重的顽固性吻合口漏，就应该行外科手术修复，如将胆管端端吻合改为胆道空肠吻合。经皮或经内镜球囊扩张和暂时性支架植入已成为越来越重要且广泛使用的治疗肝移植后胆道狭窄的方法[13]。对于弥漫性肝内胆管狭窄的患者，这些方法的效果并不确切，远期成功率较为有限。因此，有学者提出，尽管缺血性胆道病的起始处理方案都是非外科性的，但应降低行再次移植的门槛，适时的再次肝移植对提高患者生存率和生活质量是有益的。目前，胆道内金属支架对良性胆管狭窄的远期治疗效果仍缺乏数据支撑；因此，有学者提出，胆道内金属支架不应该应用于预期寿命长于2年的良性胆管狭窄患者[14]。

肝移植后吻合口胆道并发症对患者生存率及移植物存活率无显著影响。而非吻合口胆道并发症患者移植物存活率显著降低；如果进行了再次肝移植，患者生存率无显著变化，如果不进行再次肝移植，患者生存率降低。发生在术后早期的非吻合口胆道并发症，症状更急也更严重，预后也较差；而发生在术后较晚期，症状相对轻微，预后也相对较好。Mayo 中心的一项临床回顾性研究显示，发生非吻合口胆道狭窄的患者，移植物功能障碍和胆管炎反复发生，一年移植物存活率从88%降低到69%，而患者一年生存率没有受到影响。其中70% 的患者经过反复胆道扩张和/或胆道支架植入而治愈，25%接受了重复肝移植，约6%的患者症状自发消退[15-16]。

尽管由于胆道重建技术的进步，胆管吻合口并发症及引流管相关并发症的发病率呈下降趋势，但非吻合口并发症仍然是肝移植术后胆道并发症防治的难点和重点。要有效地防治非吻合口胆道并发症，必先充分认识其发生基础及发病机理。因此，只有在对胆管系统及其被覆上皮细胞的生理功能、病理生理及免疫特性等进行深入研究的基础上，才能进一步阐明胆道并发症尤其是非吻合口胆道并发症的病因及发病机制，才能有针对性地采取有效的防治措施。

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中国博士后科学基金资助项目(2012M512183)

610083 成都，成都军区总医院全军普外中心(程 龙，田伏洲)；解放军空军都江堰航空医学鉴定训练中心(程 龙)

田伏洲， E-mail：tfz3006101@163.com

R 622.9

A

1004-0188(2014)02-0222-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2014.02.047

2013-06-07)