顽固性高血压的研究进展

谢琳刚，廖忠友

顽固性高血压的研究进展

谢琳刚，廖忠友

顽固性高血压；“白大衣”效应；研究进展

顽固性高血压(RH)，也称难治性高血压，是指在改善生活方式基础上，应用了足够剂量且合理的3种降压药物(包括利尿剂)后，血压仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使血压达标[1]。美国国家健康和营养调查数据表明，在成年高血压患者中，约13%为RH[2]。西班牙的一项研究结果也显示，RH占高血压患者的12%[3]。RH的比例有进一步升高的趋势。笔者就RH患者的评估和治疗做一综述。

1 顽固性高血压的评估

1.1 排除患者主观因素和测量误差 怀疑RH的患者，应首先判定其是否按医嘱服药。一些患者可能因为经济原因、不了解药物疗法或者文化语言障碍等，导致治疗依从性差，临床上难以确定其是否真正坚持服用足够剂量且合理的3种降压药物。因此，治疗上应尽可能采用简单的治疗方案。每日一次服药或固定剂量复合制剂可提高依从性。

规范血压测量技术非常重要，包括使用大小适当的袖带、正确的患者体位等。袖带太小会导致血压测量值偏高，测量肥胖且上臂较粗患者时，可使用下肢袖带缚于前臂[4]。

1.2 排除“白大衣”效应 “白大衣”效应是指患者在诊室测得的血压值偏高，但在诊室外测量则显示血压实际上已经控制。一项研究显示，超过8200例RH患者，通过24 h动态血压监测，38%的患者存在“白大衣”效应[3]。“白大衣”效应可能导致不必要的抗高血压药物剂量增加，引起低血压或其他副作用。

诊室自动血压测量仪，可在没有医生干预的情况下，通过预设的时间间隔自动测量血压，可有效减轻“白大衣”效应[5]。由于RH患者中“白大衣”效应比较普遍，诊室外血压测量就非常重要，24 h动态血压监测是最理想的方式。另一种方式是家庭自测血压[6]，要保证患者使用一个合格的电子血压计。可用诊室水银血压计校准电子血压计，同一上肢间隔1 min，两个血压计各测量一次血压，重复1次。两者范围相差在5～10 mmHg(收缩压和舒张压)是可以接受的[7]。如果家庭血压监测显示存在“白大衣”效应，应使用24 h动态血压监测予以确认。如果24 h平均血压<130/80 mmHg(或白天血压<135/85 mmHg)，则可继续当前治疗；如果24 h平均血压≥130/80 mmHg(或白天血压≥135/85 mmHg)，治疗应加强。

1.3 排除并存疾病因素 一些并存疾病因素也会造成RH。对一些严重动脉粥样硬化的老年患者，可能因为其动脉硬化导致测量不准确而误诊为RH。临床表现为袖带充气压迫肱动脉后，桡动脉仍然可触及(Osler maneuver)。这类老年患者，尽管诊室血压测量值非常高，但缺乏明显靶器官损害证据。

肥胖在高血压患者中非常普遍，因为水钠潴留增加的原因，产生高血压药物治疗抵抗[8]。减肥不仅可改善整体健康状况，也是高血压管理的一个重要部分。体重每下降1 kg，收缩压降低大约1～2 mmHg[9]。

RH患者中慢性肾脏疾病(CKD)也很常见[8]。因为水钠潴留增加的原因，CKD患者易产生高血压药物治疗抵抗。在此类患者中，特别强调限制饮食中钠摄入，治疗上往往需要使用一种利尿剂。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)在此类患者中也应该使用[10]。

1.4 排除继发性高血压 一旦怀疑为RH，应排除是否为继发性高血压，如原发性醛固酮增多症(PA)，阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、肾动脉狭窄等最常见的继发性因素。

1.4.1 原发性醛固酮增多症 PA是最常见的继发性高血压原因。在高血压专科门诊就诊的患者多达20%确诊是PA[11]。但此类患者在初次诊断为高血压时，血钾水平往往正常，故易漏诊。在一项研究中，1616例怀疑为RH患者中，最后182例(11%)确诊为PA。然而，在这182例中，只有83例(46%)有低血钾[12]。因此，对RH患者应考虑排查PA。应检测清晨血浆醛固酮/肾素比值。若比值低于20，可排除PA。当比值≥20和血清醛固酮> 15 ng/dl，高度怀疑PA，但必须再进行盐抑制试验以确诊[13]。因为在上述研究中，一半患者的血浆醛固酮/肾素比值高，但却没有PA。

1.4.2 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征 肥胖及既往有打鼾、呼吸暂停，或白天嗜睡症状的高血压患者，应该怀疑是否存在OSA，诊断的金标准是多导睡眠图仪监测，但考虑到成本和可用性等限制因素，临床上使用埃普沃思嗜睡量表或睡眠呼吸暂停临床分数，加上夜间血氧饱和度等评估工具，就可满足诊断中度到重度OSA[14]。对OSA患者，持续正压通气治疗可有助于改善血压控制[15]。

1.4.3 肾动脉狭窄 在年轻人，尤其是年轻女性，肌纤维发育不良所致的肾动脉狭窄是最常见的导致继发性高血压原因。听诊时若发现一个高调、全收缩期的肾动脉区杂音，应高度怀疑肾动脉狭窄并行影像学检查。磁共振成像(MRI)或CT血管造影都可见狭窄。如果存在MRI和CT血管造影的禁忌，也可采用肾多普勒超声，但其精度受到受检者身体体质和操作员技能影响[16]。

1.5 排除容量超负荷和干扰物质

1.5.1 容量超负荷 细胞外容量相对或绝对扩张，也是导致RH的原因之一。高钠饮食和(或)CKD导致容量负荷过重。容量负荷过重可不出现外周水肿，而表现为尽管服用了多种降压药物，其中一种为小剂量噻嗪类利尿剂后，血压仍持续性升高。RH比普通高血压患者可能对盐更敏感。在一项研究中，RH患者被随机分为低盐饮食和高盐饮食两组，低盐饮食组诊室血压均值降低23/9 mmHg[17]。应鼓励RH患者尽可能减少膳食钠的摄入，在低盐饮食基础上，需加大利尿剂的剂量或换成一个更有效的利尿剂。噻嗪类利尿剂氯噻酮用于几个大型临床试验，结果显示其比等效剂量的氢氯噻嗪更降低血压[18-20]。与氢氯噻嗪相比，氯噻酮减少左心室肥厚和心血管事件的作用更大[21-22]。因此，治疗初始可用氯噻酮替代氢氯噻嗪。

1.5.2 干扰物质 许多外源性物质会直接升高血压，或通过干扰抗高血压药物从而影响血压控制。例如，非甾体类抗炎药(NSAIDs)不仅本身升高血压，而且几乎干扰每一类抗高血压药物的降压机制，因此对RH患者应可能限制使用NSAIDs。其他不常见但有影响的药物包括，口服避孕药、一些抗抑郁药(如安非他酮，文拉法辛)、抑制食欲的药物、肾上腺素受体激动药(如安非他命、可卡因、伪麻黄碱)、中草药(如人参)。消除或减少可能的外源性物质，可以帮助患者更好地控制血压。

2 强化治疗

高血压的治疗包括生活方式的改变以及抗高血压药物。RH患者，应强调生活方式的改变，应教育患者认识到低钠的摄入和单一的抗高血压药物一样，可以有效降低血压[23]。对超重患者应强调减肥的重要性。

RH患者往往需要不同种类的降压药物联合治疗，而不是最大限度地增加单一药物的剂量[24]。几乎所有情况下，应该包括一种利尿剂。其他药物可联合ACEI或ARB(ACEI和ARB不要一起使用[25])、一个长效钙通道阻滞剂(CCB)(如氨氯地平)、β受体阻滞剂(如美托洛尔)。循证医学显示，醛固酮拮抗剂(螺内酯)是治疗顽固性高血压的一种选择。螺内酯可以降低已使用了3种以上降压药物仍抵抗的高血压患者的收缩压20 mmHg[26-27]。当服用螺内酯时，必须小心注意血钾水平，尤其是患者同时服用ACEI或ARB。螺内酯能引起男性的乳房女性化。依普利酮是另一种醛固酮拮抗剂，不会造成男性女乳症。

其他治疗RH的药物包括血管舒张剂、β受体阻滞剂(如卡维地洛、拉贝洛尔，奈必洛尔)、直接血管舒张药(如肼苯哒嗪)或中枢降压药(如可乐定或盐酸胍法辛)。合并良性前列腺增生的患者，可同时使用α受体阻滞剂(如特拉唑嗪)；对合并糖尿病或慢性肾病患者，可添加一个非二氢吡啶CCB类药物[28]。非二氢吡啶CCB类药物联合β受体阻滞剂可能导致心动过缓，若再使用可乐定，情况可能更严重。

3 未来的发展方向

近年来，人们越来越多地聚焦在非药物治疗RH。研究显示，电刺激颈动脉窦压力感受器可降低血压。一些小型试验已经证明，一种可植入的压力刺激器有效降低血压[29-31]。在一项研究中，45例平均血压为179/105 mmHg的RH患者，植入压力刺激器后，3个月内血压下降21/12 mmHg，一些患者2年后仍持续有效[30]。

经肾动脉射频消融去交感神经技术，是另一个很有前途的方法[32-33]。肾交感神经活动通过肾素释放，增加钠重吸收及神经源性机制，导致血压升高。选择性地去肾脏交感神经，已被证明可降低血压。在 Symplicity HTN-2试验中，RH患者(平均基线血压178/96 mmHg)去交感神经组相比对照组，6个月内诊室平均血压降低31/12 mmHg[33]。进一步的研究正在进行中。

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614200 四川 峨眉山，成都军区峨眉疗养院疗养一科

R 544.1

A

1004-0188(2014)01-0108-04

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2013-04-24)